Nadzieja w walce z glejakiem

Glejak to najbardziej śmiertelny nowotwór centralnego układu nerwowego, który charakteryzuje się wyjątkowo złym rokowaniem i ograniczonymi możliwościami terapeutycznymi. Czy przełomem w leczeniu tej choroby okażą się badania nad rolą perycytów oraz białka DMRTA2? Prace poprowadzi zespół, w składzie którego są dr Piotr Kupczyk oraz dr Mateusz Speruda z Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu (UMW). 

Projekt "Odkrywanie roli DMRTA2 w glejaku wielopostaciowym: regulacja epigenetyczna, angiogeneza i rozwój biomarkera" otrzymał ponad 5,5 mln zł dofinansowania w konkursie SONATA BIS, organizowanym przez Narodowe Centrum Nauki (NCN). Zrealizuje go grupa naukowców z Uniwersytetu Warszawskiego pod kierunkiem dr Marty Maleszewskiej-Bobińskiej, we współpracy z biologami – dr. Piotrem Kupczykiem oraz dr. Mateuszem Sperudą z Laboratorium Patologii Doświadczalnej Zakładu Patologii Ogólnej i Doświadczalnej Katedry Patologii Klinicznej i Doświadczalnej UMW. 

Wyjątkowo złośliwy nowotwór

Glejak (Glioblastoma – GBM) to wyjątkowo złośliwy nowotwór, który cechuje się szybkim wzrostem i opornością na leczenie. Resekcja guza, radioterapia i chemioterapia mają na celu głównie przedłużenie życia chorego o kilka miesięcy. O stopniu agresywności glejaka, podobnie jak innych nowotworów, świadczy natomiast poziom angiogenezy. 

– Jest to zdolność guza do formowania własnych naczyń krwionośnych, które umożliwiają mu rozwój. W przypadku GBM angiogeneza oraz jej molekularne i immunologiczne mechanizmy wciąż jednak nie są do końca poznane – mówi dr Piotr Kupczyk.

Niewykluczone, że za tworzenie patologicznego mikrounaczynienia odpowiadają, obecne w guzie, macierzyste komórki glejowe (Glioblastoma Stem Cells – GSC). Mają one unikatowe właściwości różnicowania i mogą być "wsparciem" dla innych komórek, których glejak potrzebuje do wzrostu. Są nimi np. perycyty (Pericyte Cells – PC), które wspólnie ze śródbłonkami naczyniowymi (Endothelial Cells – EC) budują mikronaczynia. 

– Perycyty odpowiadają za architekturę śródbłonków naczyniowych, okalając je i tworząc strukturę biologiczną mikronaczyń. Biorą również udział w formowaniu i stabilizacji nowo powstałych naczyń krwionośnych, które są odpowiedzialne za transport krwi i substancji odżywczych po całym organizmie. Przez długi czas były w cieniu, uważano że są komórkami bardziej strukturalnymi niż funkcjonalnymi. Dziś wiemy, że tak nie jest, i że posiadają unikatowe właściwości biologiczne – wyjaśnia dr Piotr Kupczyk. – Potrafią między innymi regulować napływ komórek układu immunologicznego z krwi do tkanek, co czyni je ciekawym celem immunoterapii. Z drugiej strony mikronaczynia z perycytami, przepełniając różne tkanki ludzkiego organizmu, w tym mózgu, tworzą swego rodzaju nisze komórkowe. PC często wykazują cechy komórek macierzystych lub progenitorowych, dzięki czemu mogą pełnić rolę "strażników" homeostazy tkanek oraz narządów organizmu człowieka.

Czy białko sprzyja angiogenezie?

W mikrośrodowisku tkankowym glejaka głównym źródłem nowotworowych perycytów są wspomniane macierzyste komórki glejowe (GSC). Jednak dzięki wcześniejszym badaniom dr Marty Maleszewskiej-Bobińskiej, których wyniki opublikowano na łamach "Nature Cell Death and Disease", wiadomo też, że mikrośrodowisko GBM jest jedynym miejscem, w którym występuje białko DMRTA2. Badaczka zaobserwowała, że DMRTA2 jest szczególnie skoncentrowane w obrębie komórek nowotworowych guza, a najintensywniej właśnie w miejscu jego mikrounaczynienia i rejonów "okupowanych" przez PC. Białko to może być więc potencjalnym czynnikiem powstawania i rozwoju nowotworu, a wcześniej angiogenezy. 

O DMRTA2 wiadomo niewiele, poza tym że bierze udział procesie embriogenezy, podczas którego reguluje tworzenie układu nerwowego i naczyniowego mózgu. Później ulega wyciszeniu. Wpisuje się to w przyjętą przez naukowców hipotezę o jego potencjalnej roli w rozwoju glejaka. Aby to zbadać, wcześniej ocenią, jaką rolę w procesie wzrostu nowotworu odgrywają perycyty. PC od kilkunastu lat są przedmiotem zainteresowań wrocławskiego badacza. 

– W Polsce w zasadzie nie ma zespołu, który zajmowałby się biologią i udziałem perycytów w patologii takich chorób człowieka jak nowotworowe. Można powiedzieć, że nasz ośrodek wejdzie w nieodkryty obszar badawczy. W kontekście glejaka PC są słabo zbadane, ale ich rola została bardzo dobrze opisana w tworzeniu bariery krew mózg (Blood Brain Barier – BBB) – tłumaczy dr Piotr Kupczyk.

Poziom perycytów w mózgu

Naukowcy sprawdzą czy wyciszenie czynnika transkrypcyjnego, czyli białka DMRTA2, wpłynie na potencjał komórek nowotworowych i zahamowanie wzrostu guza oraz zdolności jego komórek do formowania naczyń krwionośnych. W ramach projektu wykażą też czy i jak mikrounaczynienie glejaka koresponduje ze zdrową tkanką mózgu. Jedne z dostępnych badań dowiodły bowiem, że przy GBM liczba perycytów wzrasta, osiągając poziom, którego nie ma w zdrowym mózgu. 

Dr Piotr Kupczyk porówna perycyty – wyizolowane z materiału tkanki mózgu pacjentów hospitalizowanych w Uniwersyteckim Centrum Neurologii i Neurochirurgii UMW – z PC pacjentów z glejakiem. Wesprze go dr Jowita Woźniak, neurochirurg i dr Paweł Gajdzis, neuropatolog z Katedry Patologii Klinicznej i Doświadczalnej UMW. Wszyscy troje współpracują już w ramach innego projektu NCN OPUS 18 "Analiza skuteczności immunoterapii glejaka z wykorzystaniem limfocytów T gamma-delta".

Naukowcy chcą także opracować protokół pozyskiwania materiału od pacjentów z GBM i pacjentów z grupy kontrolnej. Pozwoliłby on na wdrożenie i wypracowanie procedury biobankowania materiału ludzkiej tkanki mózgu. Planują też prace z wykorzystaniem organoidów pacjentów. Będą one tworzone z materiału pozyskiwanego w obu ośrodkach i wykonywane przez zespół dr Marty Maleszewskiej-Bobińskiej przy wsparciu wrocławskich naukowców.

– Nasz projekt uwzględni też badania laboratoryjne pacjentów, które wykażą czy białko DMRTA2 jest identyfikowane we krwi – dodaje dr Piotr Kupczyk. – Jeśli tak, opracowany zostanie test biopsji płynnej, pozwalający lekarzom wykrywać ślady DNA guza GMB. Tę nieinwazyjną metodę można by wykorzystywać do diagnozy, monitorowania postępu choroby lub skuteczniejszego kierowania decyzjami terapeutycznymi. 

Immunoterapia może dać szansę

Jak podsumowują naukowcy: – Mamy nadzieję, że dzięki zrozumieniu mechanizmów molekularnych i immunologicznych w glejaku, opartych o białko DMRTA2 i inne markery, nasz projekt przyczyni się do otwarcia nowych ścieżek potencjalnego wykorzystania immunoterapii. Immunoterapia daje największą szansę i nadzieję pacjentom z tym wysoce śmiertelnym nowotworem mózgu.

Badanie będzie miało charakter wieloośrodkowy i wesprą go naukowcy z innych zespołów. Ze strony wrocławskiej uczelni w projekt dodatkowo zaangażuje się grupa kierowana przez prof. Piotra Dzięgiela z Zakładu Histologii i Embriologii Katedry Morfologii i Embriologii Człowieka UMW, a warszawski zespół będzie współpracował z Instytutem Neurobiologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego PAN oraz partnerami zagranicznymi.

Fot. Tomasz Modrzejewski