Wpływ blokady receptorów adenozynowych P2Y12 na wrażliwość chemoreceptorów obwodowych i centralnych u ludzi

W lipcu zakończył się trwający 5 lat projekt dr Stanisława Tubka  realizowany w ramach Preludium NCN z dofinansowaniem 202 900,00 PLN

Tytuł:  Wpływ blokady receptorów adenozynowych P2Y12 na wrażliwość chemoreceptorów obwodowych i centralnych u ludzi

Finansowanie: Narodowe Centrum Nauki grant nr 2017/27/N/NZ4/02863

Oto jego podsumowanie:

Chemoreceptory obwodowe są zlokalizowane wzdłuż łuku aorty oraz jego odgałęzień i są wrażliwe na spadek stężenia tlenu oraz wzrost stężenia jonów wodorowych (spadek pH) i stężenia CO2 we krwi. Z kolei chemoreceptory centralne, znajdujące się w obrębie rdzenia przedłużonego i są wrażliwe na wahania stężenia jonów wodorowych (pH) w płynie mózgowo-rdzeniowym, które jest wykładnikiem stężenia tlenu i dwutlenku węgla w tkankach mózgu. Aktywacja chemoreceptorów prowadzi do wystąpienia duszności, hiperwentylacji i pobudzenia układu współczulnego. Z kolei przewlekła nadwrażliwość tych struktur bierze udział w patogenezie nadciśnienia tętniczego, bezdechu senny, a u chorych ze skurczową niewydolnością serca jest czynnikiem złego rokowania. Niedawno publikowane opisy przypadków sugerowały wpływ leków z grupy inhibitorów receptora adenozynowego P2Y12, a zwłaszcza tikagreloru, na chemoreceptory. Preparaty mające takie właściwości stosowane są szeroko, zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, jako leki hamujące aktywność płytek krwi. Stosowanie preparatów z tej grupy jest kluczowe u chorych po stentowaniu tętnic wieńcowych, ponieważ zapobiegają one zakrzepicy w implantowanym stencie, która z kolei prowadzić może do ponownego zawału serca, a nawet do zgonu. Za możliwym wpływem inhibitorów receptora P2Y12, a zwłaszcza tikagreloru, na chemowrażliwość przemawia również fakt, że najczęstszym działań niepożądanym tych leków jest duszność, której przyczyny jak dotychczas nie udało się zidentyfikować. Pomimo tego, że duszność nie wpływa bezpośrednio na skuteczność leku, to jednak prowadzi do przerwania leczenie nawet u 6,5% pacjentów. Ponadto duszność u pacjentów po zawale serca należy do objawów alarmujących i każdorazowo wymagają niejednokrotnie złożonej diagnostyka różnicowej.

W celu zbadania wpływu najczęściej stosowanych leków z grupy inhibitorów receptora adenozynowego P2Y12 – klopidogrelu i tikagreloru – na chemowrażliwość obwodową i ośrodkową do badania włączano pacjentów poddawanych planowym zabiegom przezskórnej plastyki wieńcowej z implantacją stentu, co jest wskazaniem do wdrożenia leków z grupy inhibitorów receptorów adenozynowych P2Y12 – głównie klopidogrelu, a w specyficznych przypadkach również leków o silniejszym działaniu takich jak tikagrelor. U każdego pacjenta włączanego do badania zarówno przed wdrożeniem leczenia jak i po około miesiącu stosowania leków wykonano ocenę wrażliwości chemoreceptorów obwodowych i ośrodkowych oraz oceniono występowanie duszności z użyciem specjalnie w tym celu zaprojektowanego kwestionariusza.

Tikagrelor w istotny sposób zwiększył zarówno chemowrażliwość obwodową jak i ośrodkową, z kolei klopidogrel nie miał wpływu na mierzone parametry. W grupie pacjentów stosujących klopidogrel żaden z pacjentów nie zgłosił duszności związanej z lekiem. W grupie pacjentów stosujących tikagrelor obserwowano trzy przypadki duszności związanej z wdrożeniem leku. Epizody duszności u pacjentów stosujących tikagrelor wystąpiły u dwóch osób z pierwotnie (przed zastosowaniem leku) niską chemowrażliwością obwodową, która na skutek wdrożonego leczenia wzrosła kilkukrotnie oraz u jednego pacjenta z pierwotnie wysoką chemowrażliwością obwodową u którego obserwowano jedynie umiarkowany wzrost badanego parametru względem pacjentów, którzy nie odczuwali duszności. Wzrost chemowrażliwości obwodowej był wprost proporcjonalny do wzrostu chemowrażliwości ośrodkowej.

Wyniki tego pilotażowego projektu należy interpretować w dwóch aspektach: klinicznym i naukowym. Potwierdzenie wpływu tikagreloru na chemowrażliwość obwodową i ośrodkową może tłumaczyć duszność będącą najczęstszym działaniem niepożądanym preparatu. Opisanie siły oddziaływania tikagreloru na chemowrażliwość umożliwi obliczenie mocy statystycznej dla badań projektowanych w celu pogłębienia wiedzy na temat tego patomechanizmu, a także opracowania metod leczniczych, mających na celu przeciwdziałanie duszności. Z drugiej strony nadwrażliwość chemoreceptorów obwodowych i ośrodkowych bierze udział w patogenezie bezdechu sennego i nadciśnienia tętniczego. Stąd u części pacjentów stosujących te leki przewlekle okazać może się konieczna intensyfikacja leczenia wymienionych schorzeń lub indywidualizacja terapii inhibitorami P2Y12 z wdrożeniem leku nie wpływającego na chemowrażliwość np. klopidogrelu. Naturalną konsekwencją opisywanych przez nas patomechanizmów na poziomie łuków odruchowych są badania nad molekularnym podłożem zmian w zakresie chemowrażliwości.

Pełny opis wyników niniejszego projektu można znaleźć tutaj: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2023.1214893/full