dr inż. Michał Michałowski

Prowadzone przeze mnie badania naukowe skupione są wokół relacji struktura-funkcja receptora GABA typu A. Receptor ten pełni kluczową rolę w synaptycznej transmisji hamującej w mózgach dorosłych ludzi. Jego dysfunkcja powiązania jest z chorobami, takimi jak epilepsja, depresja, zaburzeniami lękowymi oraz chorobami ze spektrum autyzmu. Ma on też duże znaczenie farmakologiczne - jest celem dla leków z rodziny benzodiazepin, barbituranów czy neurosteroidów. Należy on do rodziny pentamerycznych kanałów jonowych bramkowanych ligandem. Składa się z pięciu podjednostek zbudowanych z domen: zewnątrzkomórkowej, transmembranowej oraz wewnątrzkomórkowej. W obrębie domeny zewnątrzkomórkowej znajdują się miejsca wiązania cząsteczek agonisty, natomiast w domenie transbłonowej - por jonowy przepuszczalny dla jonów chlorkowych. Po związaniu ligandu receptor przechodzi serię zmian konformacyjnych prowadzących do otwarcia bramki poru jonowego. Umożliwia to przepływ anionom do wnętrza neuronu, w efekcie obniżeniu ulega potencjał transbłonowy komórki, co jest podstawą transmisji hamującej.

Celem badań, które realizuję jest rozszyfrowanie molekularnych mechanizmów procesu aktywacji receptora GABA typu A. Metodologia badawcza którą stosuję oparta jest na technikach modelowania molekularnego, m. in. na modelowaniu homologicznym, dokowaniu ligandów oraz dynamice molekularnej. Wykorzystuję również techniki bioinformatyczne oparte na analizie sekwencji aminokwasowych a także modelowanie kinetyczne funkcji receptora oparte na pomiarach elektrofizjologicznych patch-clamp. Projekty badawcze które prowadzę skupiają się na poszczególnych rejonach struktury receptora, zarówno jego części zewnątrzkomórkowej, jak i transbłonowej. Ich celem jest określenie specyfiki molekularnych oddziaływań w poszczególnych obszarach receptora oraz ich wpływu na proces aktywacji białka. Eksperymenty obliczeniowe realizuję równolegle z pracami zespołu skupionego na badaniach elektrofizjologicznych (technika patch-clamp), co zapewnia wzajemną walidację wyników otrzymanych metodami in silico oraz in vivo.

1. Michałowski, M. A.; Kraszewski, S.; Mozrzymas, J. W. Binding Site Opening by Loop C Shift and Chloride Ion-Pore Interaction in the GABA_A Receptor Model. Phys. Chem. Chem. Phys. 2017, 19, 13664–13678. 
2. Jatczak-Śliwa, M.; Terejko, K.; Brodzki, M.; Michałowski, M. A.; Czyzewska, M. M.; Nowicka, J. M.; Andrzejczak, A.; Srinivasan, R.; Mozrzymas, J. W. Distinct Modulation of Spontaneous and GABA-Evoked Gating by Flurazepam Shapes Cross-Talk Between Agonist-Free and Liganded GABA_A Receptor Activity. Front. Cell. Neurosci. 2018, 12, 1–18.
3. Terejko, K.; Kaczor, P. T.; Michałowski, M. A.; Dąbrowska, A.; Mozrzymas, J. W. The C Loop at the Orthosteric Binding Site Is Critically Involved in GABA_A Receptor Gating. Neuropharmacology 2020, 166, 107903.
4. Brodzki, M.; Michałowski, M. A.; Gos, M.; Mozrzymas, J. W. Mutations of α₁F45 Residue of GABA_A Receptor Loop G Reveal Its Involvement in Agonist Binding and Channel Opening/Closing Transitions. Biochem. Pharmacol. 2020, 177 (January), 113917.
5. Terejko, K., Michałowski, M. A., Dominik, A., Andrzejczak, A. & Mozrzymas, J. W. Interaction between GABA_A receptor α₁ and β₂ subunits at the N-terminal peripheral regions is crucial for receptor binding and gating. Biochem. Pharmacol. 2021, 183
6. Terejko, K., Michałowski, M. A., Iżykowska, I., Dominik, A., Brzóstowicz, A., & Mozrzymas, J. W. Mutations at the M2 and M3 Transmembrane Helices of the GABA_ARs α₁ and β₂ Subunits Affect Primarily Late Gating Transitions Including Opening/Closing and Desensitization. ACS Chemical Neuroscience, 2021
7. Michałowski, M. A., Czyżewska, M. M., Iżykowska, I., & Mozrzymas, J. W. The β₂ subunit E155 residue as a proton sensor at the binding site on GABA type A receptors. European Journal of Pharmacology, 2021 906, 174293.

1. Stypendysta I edycji programu Uniwersystet Przyszłości na Uniwersytecie Medycznym we Wrocławiu (2022). 
2. Wyróżnienie za osiągnięcia w dziedzinie badań interdyscyplinarnych przez Komisję Stypendium im. Jana Mozrzymasa Studenckiego Programu Stypendialnego (2020).

1. Grant badawczy w ramach projektu konkursowego subwencja 2022 Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu: Rola dolnej części domeny transmembranowej receptora GABA w procesie jego aktywacji oraz modulacji przez neurosteroidy stosowane w terapii depresji poporodowej oraz lipidy. Okres realizacji: styczeń 2022 - styczeń 2023.
2. Grant  Etiuda Narodowego Centrum Nauki: Role of the Intersubunit and Interdomain Interactions in the GABA_A Receptor Modulation by Protons. Okres realizacji: październik 2020 – październik 2021.
3. Grant Preludium Narodowego Centrum Nauki: Molecular Mechanisms of GABA_A Receptor Allosteric Modulation by pH Level. Okres realizacji: luty 2019 – luty 2023.

Wydział Lekarski – kierunek lekarski – I rok – przedmiot: Biofizyka - ćwiczenia

Wydział Lekarsko-Stomatologiczny – kierunek stomatologiczny – I rok – przedmiot: Biofizyka - ćwiczenia

Faculty of Medicine – kierunek lekarski – I rok – przedmiot: Biophysics– ćwiczenia