CAR-T w leczeniu chłoniaków

W Klinice Hematologii, Terapii Komórkowych i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego (UMW) we Wrocławiu w sierpniu br. podano pierwsze w Polsce akademickie komórki CAR-T 
w terapii chłoniaka. To wydarzenie jest ważne nie tylko dla samej uczelni, lecz także całego systemu ochrony zdrowia. Po raz pierwszy w kraju zastosowano bowiem terapię CAR-T opracowaną 
i wytworzoną w ośrodku akademickim. Było to możliwe dzięki dofinansowaniu przez Agencję Badań Medycznych projektu badawczego oraz prywatnym darowiznom, wspierającym działania naukowe kliniki. 

Terapia CAR-T polega na wykorzystaniu własnych limfocytów pacjenta, które – po odpowiedniej modyfikacji genetycznej – są zdolne do rozpoznawania i niszczenia komórek nowotworowych. Zmodyfikowane limfocyty pacjenta rozpoznają określony antygen (w przypadku chłoniaków jest to CD19) i skutecznie eliminują komórki nowotworowe, które go posiadają. 

Zalety terapii akademickiej 

Rozwój tej metody na świecie toczy się dwoma równoległymi torami. Z jednej strony są to komercyjne produkty firm farmaceutycznych, a z drugiej projekty prowadzone przez uniwersytety i ośrodki badawcze. Obie te ścieżki wzajemnie się uzupełniają.

– Wersja opracowywana w ośrodkach akademickich wyróżnia się kilkoma istotnymi zaletami – tłumaczy prof. Tomasz Wróbel, kierownik Kliniki Hematologii, Terapii Komórkowych i Chorób Wewnętrznych UMW. – Przede wszystkim jest znacznie tańsza od terapii komercyjnych – koszt jej wytworzenia jest co najmniej trzykrotnie niższy. Równie ważny jest czas. Cały proces, od momentu pobrania komórek do ich podania pacjentowi, jest nawet dwukrotnie szybszy niż w przypadku preparatów komercyjnych. Ma to ogromne znaczenie w leczeniu agresywnych nowotworów, gdzie czas odgrywa kluczową rolę. 

Ważny jest także fakt, że akademicka terapia CAR-T otwiera możliwość leczenia pacjentów, którzy mają wskazania medyczne, ale z różnych powodów nie kwalifikują się do refundowanej terapii komercyjnej. 

– Dotyczy to zwłaszcza osób starszych, po 70. roku życia, a także chorych z nietypowymi podtypami chłoniaka, którzy nie mieszczą się w kryteriach komercyjnych programów refundacyjnych – wyjaśnia prof. Anna Czyż, z-ca kierownika Kliniki Hematologiii, Terapii Komórkowych i Chorób Wewnętrznych UMW. – Dzięki temu ośrodki akademickie poszerzają dostęp do nowoczesnej immunoterapii. 76-letni pacjent ze wznową agresywnego chłoniaka, któremu jako pierwszemu podano w naszej klinice komórki CAR-T, nie miałby szans na refundację takiej terapii w wersji komercyjnej. 

5 lat przygotowań 

Projekt został sfinansowany przede wszystkim z grantu Agencji Badań Medycznych w wys. blisko 15 mln zł. Jego początki były możliwe także dzięki prywatnym darowiznom. Fundacje rodzin pacjentów, których  bliscy zmarli na chłoniaka, jeszcze przed rozwojem tej technologii przekazały łącznie około 1,1 mln zł. Środki te przeznaczono na zakup sprzętu i odczynników, co umożliwiło rozpoczęcie badań 
i przygotowanie projektu. Wsparcie prywatne uzupełniło zatem te obszary, które nie mogły być objęte finansowaniem grantowym, a jednocześnie stanowiło dowód zaufania i determinacji bliskich chorych
w walce o rozwój nowych metod leczenia.

Droga do wdrożenia terapii na UMW była długa i wymagająca. Cały proces trwał około pięciu lat, z czego dwa lata poświęcono na fazę badawczo-produkcyjną. Najtrudniejsze okazały się kwestie formalnoprawne, wynikające z nowości technologii i dynamicznie zmieniających się regulacji w Polsce. Reprezentująca Agencję Badań Medycznych dr Kinga Stańczak-Mrozek poinformowała, że wrocławskiemu zespołowi jako pierwszemu w Polsce udało się pokonać wiele problemów, także regulacyjnych.

– Wasz sukces jest także sukcesem Agencji Badań Medycznych, która takie projekty, jak CAR-T, traktuje jako strategiczne inwestycje w rozwój polskiej medycyny – powiedziała. – Jest to także poświadczenie, że polskie ośrodki są w stanie rozwijać najnowocześniejsze terapie. Dzięki synergii nauki, kliniki i dofinansowaniu ze środków publicznych, polscy pacjenci mają szansę na leczenie na najwyższym poziomie.  

Rektor UMW prof. Piotr Ponikowski podkreślił wagę pierwszego w Polsce zastosowania akademickiego CAR-T w kontekście ambicji Polski na polu medycznych innowacji.

– Cieszę się i jestem dumny ze UMW prowadzi innowacyjne badania kliniczne I i II FAZY inicjowane przez naszych lekarzy – powiedział prof. Piotr Ponikowski, gratulując zespołowi pasji i determinacji w dążeniu do celu. – Akademickie CAR-T na Uniwersytecie Medycznym i w Uniwersyteckim Szpitalu Klinicznym w Wrocławiu to przykład tego, jak można wygrać w wyścigu o wprowadzanie prawdziwych innowacji w leczeniu chorych ludzi. 

Kluczowe dla projektu okazało się nawiązanie ścisłej współpracy z Regionalnym Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa (RCKiK) w Poznaniu, które dysponuje odpowiednimi warunkami do wytwarzania komórek. To właśnie tam, we współpracy zespołów RCKiK i UMW, produkowane są CAR-T,  a następnie preparat w formie zamrożonej trafia z powrotem do Wrocławia, gdzie jest podawany pacjentowi. Produkcja komórek trwa 14 dni, a cała procedura od pobrania komórek do ich podania  dwadzieścia jeden dni. Dyrektor RCKiK w Poznaniu dr Roman Klupieć nie krył satysfakcji z tego, że kierowana przez niego jednostka ma realny wpływ na leczenie pacjentów. 

Terapia CAR-T, podobnie jak inne metody immunologiczne, może powodować działania niepożądane wynikające z gwałtownej aktywacji układu odpornościowego. Z tego powodu pacjent po podaniu preparatu musi pozostawać pod ścisłą obserwacją szpitalną przez co najmniej cztery tygodnie. Pierwsze efekty terapii można ocenić zwykle po miesiącu, choć w niektórych przypadkach pełna odpowiedź kliniczna rozwija się dopiero w ciągu trzech miesięcy od podania komórek.

– Wprowadzenie pierwszej w Polsce, w pełni akademickiej terapii CAR-T to dla nas bardzo ważny krok, dzięki któremu możemy zaoferować pacjentom innowacyjne leczenie, które jest przede wszystkim skuteczne podkreśla lek. Beata Freier, zastępca dyrektora ds. medycznych w obszarze zabiegowym i onkologicznym Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu. – Co ważne, pacjent po podaniu CAR-T wymaga ścisłej obserwacji i kompleksowego wsparcia medycznego. Dlatego program prowadzimy w bezpiecznych warunkach klinicznych, z pełnym monitoringiem i procedurami reagowania. Rolą Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego jest, by innowacyjne terapie immunologiczne były dostępne szerszej grupie chorych jako realna opcja leczenia we wczesnych, kluczowych momentach choroby.

Perspektywy na przyszłość

Wrocławskie badanie obejmuje chorych na agresywne chłoniaki B-komórkowe, które są najczęściej występującym typem chłoniaka w Polsce. Każdego roku diagnozuje się 1-1,5 tysiąca nowych przypadków. Terapia akademicka we wrocławskiej klinice została włączona u pacjentów z wczesnym nawrotem choroby, występującym w ciągu 12 miesięcy od wcześniejszego leczenia, a także u osób obciążonych wysokim ryzykiem chemiooporności we wznowie chłoniaka.

– Nie jest to „ostatnia deska ratunku”, tylko wprowadzenie możliwie najwcześniej najbardziej skutecznej metody, aby wyleczyć chorych z wysokim ryzykiem oporności na inne metody leczenia – podkreśla prof. Tomasz Wróbel.

W pierwszej fazie badania przewidziano udział od dziewięciu do osiemnastu dorosłych pacjentów z całej Polski. Rekrutacja potrwa około półtora roku i jest otwarta dla pacjentów w całym kraju, kierowanych zwykle za pośrednictwem ośrodków hematologicznych z całej Polski.

W przyszłości wrocławskie projekty badawcze oparte na wypracowanych metodach produkcyjnych mogą objąć kolejne wskazania – ostrą białaczkę limfoblastyczną u dzieci, szpiczaka plazmocytowego, chłoniaka Hodgkina oraz ostrą białaczkę szpikową. 

– Metoda ta ma także duży potencjał zastosowań poza hematologią – dodaje prof. Anna Czyż. – Jest skuteczna w leczeniu szeregu chorób autoimmunizacyjnych, w tym chorób reumatologicznych, neurologicznych, nefrologicznych, a także w terapii guzów litych, na przykład glejaków. Aby jednak ten rozwój był możliwy, konieczne jest stworzenie odpowiedniej infrastruktury. 

Akademickie projekty nie tylko rozwijają technologię, lecz także poszerzają wskazania o przypadki niszowe, mniej atrakcyjne z perspektywy przemysłu farmaceutycznego, ale niezwykle istotne dla pacjentów z rzadkimi rozpoznaniami. Własne zaplecze biotechnologiczne daje uczelni niezależność od zagranicznych technologii, a w przyszłości może prowadzić do patentowania rozwiązań i ich komercjalizacji. To także inwestycja w naukę i miejsca pracy dla absolwentów kierunków biologicznych i biotechnologicznych, którzy mogą łączyć badania podstawowe z praktyką kliniczną.

– Celem naszego projektu jest nie tylko poszerzenie dostępu do tej terapii, ale również stworzenie stabilnej platformy do dalszych badań uniwersyteckich,  obejmujących szersze wskazania i nowe technologie – podsumowuje kierownik  kliniki. – To, że udało nam się doprowadzić projekt do tego etapu, jest przede wszystkim zasługą stworzenia multidyscyplinarnego zespołu. Właśnie tu leży przyszłość nie tylko terapii CAR-T, ale wszystkich terapii zaawansowanych. Bez profesjonalnego zarządzania projektem, doświadczonego zespołu badawczego, pisarskiego i wytwórczego, realizacja takiego badania byłaby niemożliwa. Dofinansowanie Agencji Badań Medycznych pozwoliło nam zbudować taki zespół i nabyć unikalne kompetencje. Wierzymy, że to pierwszy pacjent w jednym z wielu projektów, które w przyszłości umożliwią chorym dostęp do tej niezwykłej technologii. Dzisiejszy sukces to także moment podsumowań i koniecznych podziękowań – darczyńcom prywatnym, Agencji Badań Medycznych, władzom uczelni którzy zaufali, że mimo opóźnień uda nam się dokonać tego przełomu. Najbardziej jednak dziękuję moim bliskim współpracownikom – zespołowi CARMEN i wytwórczemu w RCKiK, którzy wierzyli w projekt i realizowali go pomimo wielu trudności.

Fot. Tomasz Walów, Tomasz Modrzejewski/UMW

Galeria zdjęć