Szukaj
Jak mózg naciska hamulec?
UdostępnijPamięć, koncentracja, sen, emocje, a nawet ryzyko wystąpienia padaczki czy zaburzeń lękowych zależą od delikatnej równowagi między pobudzeniem i hamowaniem w mózgu. Kluczową rolę w utrzymaniu tej równowagi odgrywają receptory GABAA – molekularne „hamulce”, które chronią sieci neuronalne przed nadmierną aktywnością.
Zespół badaczy z udziałem naukowców z Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu odkrył, że receptor ten działa w sposób znacznie bardziej skoordynowany, niż dotąd sądzono. Wyniki opublikowane w czasopiśmie PNAS mogą pomóc lepiej zrozumieć działanie leków stosowanych m.in. w leczeniu lęku, bezsenności i padaczki. Badania zostały również docenione przez środowisko naukowe – publikacja została wyróżniona w prestiżowym konkursie im. Jerzego Konorskiego, przyznającym nagrody za najlepsze polskie prace z dziedziny neurobiologii.
Hamulce, bez których mózg nie mógłby działać
Choć większość neuronów w mózgu odpowiada za przekazywanie sygnałów pobudzających, to właśnie układ hamujący często decyduje o tym, kiedy i z jaką siłą neurony będą aktywne.
– Coraz bardziej dominuje pogląd, że to właśnie hamowanie GABAergiczne gra przysłowiowe „pierwsze skrzypce” w kontroli aktywności sieci neuronalnych w mózgu – mówi prof. dr hab. Jerzy Mozrzymas z Katedry i Zakładu Biofizyki i Neurobiologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. – Synapsy hamujące mają dostęp do najbardziej strategicznych miejsc neuronu, gdzie zapada decyzja o wygenerowaniu impulsu nerwowego. Są też niezbędne do powstawania rytmów mózgowych związanych z pamięcią, uwagą i innymi wyższymi funkcjami poznawczymi.
Badania ostatnich lat pokazują również, że zaburzenia funkcjonowania układu GABAergicznego mogą odgrywać istotną rolę w rozwoju padaczki, zaburzeń lękowych, schizofrenii czy zaburzeń ze spektrum autyzmu.
– Coraz więcej badań wskazuje, że dysfunkcja transmisji GABAergicznej leży u podstaw wielu schorzeń neurologicznych i psychiatrycznych. Dlatego receptory GABAA należą dziś do najważniejszych obiektów badań we współczesnej neurobiologii – podkreśla prof. Mozrzymas.
Receptor GABAA działa jak wyspecjalizowana bramka w błonie komórkowej neuronu. Kiedy przyłączy się do niego neuroprzekaźnik GABA, kanał otwiera się, umożliwiając przepływ jonów i wyhamowanie aktywności komórki nerwowej. Badacze postanowili sprawdzić, jak dokładnie przebiega ten proces na poziomie pojedynczych elementów budujących receptor.
– Pokazaliśmy, że pierwszy etap działania receptora, czyli wiązanie neuroprzekaźnika, ma charakter lokalny i obejmuje przede wszystkim miejsca wiążące oraz ich najbliższe otoczenie. Inaczej jest w przypadku otwierania kanału. To proces globalny, wymagający współpracy wielu elementów strukturalnych receptora, często bardzo od siebie odległych – wyjaśnia dr Michał Michałowski z Katedry i Zakładu Biofizyki i Neurobiologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.
Odkrycie doprowadziło autorów do sformułowania nowej zasady opisującej funkcjonowanie receptora: „wiązanie jest lokalne, a bramkowanie globalne”.
Jak zobaczyć ruchy pojedynczego białka?
Aby prześledzić mechanizm działania receptora, naukowcy wykorzystali zaawansowaną metodę zwaną analizą wartości Φ (phi-value analysis), stosowaną do badania funkcjonowania białek.
– Analiza wartości Φ pozwala zajrzeć „do wnętrza” procesu otwierania kanału i ustalić, które fragmenty receptora zmieniają się wcześniej, a które później. Dzięki temu możemy odtworzyć coś w rodzaju filmu pokazującego, jak fala zmian konformacyjnych przemieszcza się przez całą strukturę białka – tłumaczy dr Michałowski.
Wyniki okazały się zaskakujące. Zamiast wyraźnej sekwencji kolejnych zmian naukowcy zaobserwowali niemal równoczesne działanie wielu odległych elementów receptora.
– Bardzo różne, często odległe od siebie fragmenty receptora poruszają się niemal „jednym tchem”, a nie w wyraźnej sekwencji jeden po drugim. Oznacza to, że receptor działa jako wyjątkowo spójna funkcjonalnie całość, a jego aktywacja jest znacznie bardziej skoordynowana, niż wcześniej przypuszczano – mówi badacz.
Dlaczego to ważne dla medycyny?
Receptory GABAA należą do najważniejszych celów współczesnej farmakologii. Oddziałują na nie m.in. benzodiazepiny stosowane na przykład w leczeniu zaburzeń lękowych, leki uspokajające i nasenne, środki przeciwpadaczkowe, substancje używane podczas znieczulenia ogólnego czy nowoczesne neurosteroidy wykorzystywane w terapii depresji poporodowej.
Nowe badania sugerują, że niezwykła podatność receptora na działanie tak wielu różnych substancji może wynikać właśnie z jego globalnie skoordynowanej budowy i sposobu funkcjonowania.
– Podobnie jak mutacje w bardzo różnych miejscach receptora mogą diametralnie zmieniać jego funkcjonowanie, tak również oddziaływanie leków na różne miejsca wiążące może wywoływać bardzo silne efekty modulacyjne. Zrozumienie podstawowych reguł definiujących relację między strukturą a funkcją receptora GABAA może mieć kluczowe znaczenie dla projektowania nowych modulatorów o znaczeniu klinicznym – podkreśla prof. dr hab. Jerzy Mozrzymas.
Choć odkrycie ma charakter podstawowy, może w przyszłości pomóc naukowcom projektować leki działające bardziej precyzyjnie i selektywnie, a tym samym skuteczniej wpływać na funkcjonowanie mózgu przy mniejszym ryzyku działań niepożądanych.
Przeczytaj więcej
Materiał powstał na podstawie artykułu:
Autorzy: Michał Michałowski, Katarzyna Terejko, Michalina Gos, Ilona Iżykowska, Marta Czyżewska, Karol Kłopotowski, Przemysław Kaczor, Aleksandra Brzóstowicz, Estera Płużek, Monika Migdałek, Jerzy Mozrzymas
Φ value analysis underscores strong functional and structural compactness of the GABAA receptor