Mechanizmy odporności

Na Uniwersytecie Medycznym we Wrocławiu realizowane są projekty, które mogą realnie wpłynąć na przyszłość medycyny. Dlatego rozpoczynamy nowy cykl prezentujący badania wsparte nanograntami programu "Młoda Nauka". To projekty młodych naukowców, inicjatywy wyrastające z aktualnych wyzwań klinicznych, odpowiadające na nie poprzez innowacyjne koncepcje i odważne podejścia badawcze.

Autor: Dorota Sikora

Immunoterapia nowotworów

Immunoterapia jest obecnie jedną z najszybciej rozwijających się dziedzin nauk biomedycznych. Jej celem jest wykorzystanie i wzmocnienie naturalnego potencjału układu odpornościowego w walce z nowotworami. W przeciwieństwie do klasycznych terapii, immunoterapia nie działa bezpośrednio na komórki nowotworowe, lecz wspiera złożoną maszynerię komórkową układu immunologicznego w ich rozpoznawaniu i eliminacji. W związku z tym, immunoterapia skupia się na trzech zasadniczych aspektach:

• komórkowym – selekcja komórek układu immunologicznego o działaniu przeciwnowotworowym;
• mikronaczyniowym – ocena patologicznej angiogenezy wraz z oceną i poszukiwaniem czynników sprzyjających jego normalizację do efektywniejszej infiltracji komórek układu immunologicznego;
• antygenowym – ocena i poszukiwanie biomarkerów stymulujących przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.

Na takim podejściu koncentrują się badania prowadzone przez dra Piotra Kupczyka z Zakładu Patologii Ogólnej i Doświadczalnej Katedry Patologii Klinicznej i Doświadczalnej. Celem jego prac jest lepsze zrozumienie mechanizmów odpowiedzi immunologicznej w walce z nowotworami, co w przyszłości może przyczynić się do opracowania nowych strategii immunoterapeutycznych.

– Jednym z kluczowych kierunków badań jest wykorzystanie komórkowych komponentów układu odpornościowego, w szczególności limfocytów γδ T. Dzięki opracowanym metodom ich izolacji i ekspansji komórki te mogą być podawane miejscowo w obrębie guza, gdzie wykazują silne właściwości cytotoksyczne i skutecznie niszczą komórki nowotworowe – wskazuje dr Kupczyk. – Badania te prowadzone są wspólnie z dr Mateuszem Sperudą oraz we współpracy z dr hab. Grzegorzem Chodaczkiem, liderem Grupy Badawczej Immunoterapii w Polskim Ośrodku Rozwoju Technologii – Sieć Badawcza Łukasiewicz – PORT – uzupełnia.

W ramach grantu OPUS NCN zespół bada potencjał limfocytów γδ T w immunoterapii glejaka wielopostaciowego. Komórki te stanowią unikatową populację limfocytów, funkcjonującą odmiennie od klasycznych limfocytów αβ T. Mogą być izolowane od dawców niespokrewnionych i stosowane allogenicznie, bez restrykcji układu MHC klasy I oraz bez ryzyka wywołania reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Prowadzone badania pozwolą lepiej ocenić ich potencjał immunoterapeutyczny.

Mikrośrodowisko nowotworu i angiogeneza

W nowotworach potencjał komórek układu odpornościowego do uruchomienia skutecznej odpowiedzi przeciwnowotworowej ocenia się również poprzez ich zdolność do infiltracji mikrośrodowiska guza. Kluczową rolę odgrywa tu układ mikronaczyniowy, który w obwodowych obszarach guza jest nadmiernie rozwinięty i w dużej mierze formowany przez komórki nowotworowe. Sprzyja to zarówno agresywności guza, jak i jego zdolności do tworzenia przerzutów.

– Mikronaczynia zbudowane są z komórek śródbłonka naczyniowego oraz otaczających je komórek ściennych (tzw. mural cells), do których należą perycyty. Komórki te determinują architekturę naczyń oraz regulują wiele funkcji układu immunologicznego. W warunkach prawidłowych śródbłonek i perycyty tworzą selektywny, kontrolowany system współpracujący z komórkami odpornościowymi. W mikrośrodowisku nowotworowym układ ten ulega jednak dezorganizacji, co skutkuje ograniczeniem napływu komórek immunologicznych do guza – wyjaśnia młody badacz.

W tym obszarze dr Kupczyk realizuje wspólnie z Uniwersytetem Warszawskim grant NCN SONATA BIS „Odkrywanie roli DMRTA2 w glejaku wielopostaciowym: regulacja epigenetyczna, angiogeneza i rozwój biomarkera”, o wartości 5,5 mln zł. Liderką projektu jest dr Marta Maleszewska. Badania koncentrują się na roli białka DMRTA2 w perycytach oraz jego wpływie na angiogenezę nowotworową i naciekanie guza przez komórki układu odpornościowego.

UCHL1 jako biomarker i potencjalny cel terapii

Równolegle immunoterapia obejmuje wykorzystanie antygenów komórkowych zdolnych do stymulowania infiltracji guza przez komórki układu odpornościowego oraz zwiększania ich aktywności cytotoksycznej. W tym kontekście dr Kupczyk realizuje projekt finansowany z subwencji UMW 2025 pt. „C-terminalna hydrolaza ubikwityny (UCHL1/PGP9.5) w przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej czerniaka skóry”. UCHL1 jest enzymem regulującym układ ubikwitynowo-proteasomowy, odpowiedzialny za kontrolę stabilności i degradacji białek komórkowych. Zaburzenia tego systemu obserwuje się w wielu nowotworach, w tym w czerniaku skóry.

– Białkiem UCHL1 zajmuję się od czasu doktoratu realizowanego w Instytucie Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu. Z czasem pojawiły się publikacje sugerujące, że UCHL1 reguluje melanogenezę – proces kluczowy dla biologii melanocytów – wyjaśnia dr Kupczyk.

Analiza materiału klinicznego wykazała, że wysoka ekspresja UCHL1 koreluje z dobrym rokowaniem: brakiem przerzutów, dobrą odpowiedzią na leczenie, niskim indeksem mitotycznym oraz wysokim poziomem nacieku limfocytów T. Z kolei nowotwory o złym rokowaniu były pozbawione ekspresji tego białka.

W celu pogłębienia badań naukowiec nawiązał współpracę z prof. Barbarą Seliger, kierownik Centrum Immunologii Translacyjnej Uniwersytetu Medycznego w Brandenburgii. Badania zespołu prof. Seliger wykazały, że metylacja promotora UCHL1 prowadzi do wyciszenia jego ekspresji i zwiększenia agresywności nowotworu. 

– Dwie unikatowe linie komórkowe czerniaka – Buf1286 i FM6 – zachowujące ekspresję UCHL1, stanowią obecnie cenny model badawczy – wskazuje dr Kupczyk.

Wyniki te wskazują, że UCHL1 może pełnić rolę nie tylko biomarkera prognostycznego, ale również potencjalnego celu terapeutycznego, aktywnie angażującego układ odpornościowy w walkę z nowotworem.

Hipoteza badawcza zakłada ponadto, że utrata UCHL1 może inicjować przejście epitelialno-mezenchymalne (EMT), prowadząc do deregulacji kluczowych elementów odpowiedzi immunologicznej, takich jak MHC klasy I czy PD-L1, i w konsekwencji do osłabienia nadzoru immunologicznego.

Nanogrant – cele i perspektywy

W ramach projektu Nanogrant (IDUB.E261.24.014) dr Kupczyk weźmie udział w międzynarodowej konferencji naukowej TIMO: Tumor Immunology Meets Oncology, która odbędzie się w dniach 7-9 maja 2026 r. w Brandenburgii. Konferencja, zainicjowana przez prof. Barbarę Seliger, stanowi forum wymiany wiedzy pomiędzy liderami badań nad immunoterapią i immunologią translacyjną. Udział w wydarzeniu umożliwi poszerzenie kompetencji naukowych, nawiązanie międzynarodowych współprac oraz wsparcie rozwoju zespołu badawczego formowanego obecnie przez kierownika jednostki Zakładu Patologii Ogólnej i Doświadczalnej prof. Piotra Donizego.

Fot.: Tomasz Walów