Nowoczesna diagnostyka mięsaków u dzieci

W lipcu 2025 r. Agencja Badań Medycznych ogłosiła wyniki jednego z najważniejszych konkursów na projekty niekomercyjne o wysokim potencjale wdrożeniowym. Na pierwszym miejscu listy rankingowej znalazł się ośmioletni projekt LiBRha – "Liquid biopsy and comprehensive molecular testing of pediatric soft tissue sarcoma in Poland to improve diagnosis, risk stratification and outcome". To największe w Polsce i jedno z nielicznych w Europie przedsięwzięć, które tak kompleksowo zajmuje się nowotworami tkanek miękkich u dzieci, łącząc nowoczesną diagnostykę molekularną, biopsję płynną i centralizację oceny histopatologicznej.

Alicja Giedroyć

Liderem konsorcjum jest Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu (UMW), a projekt o wartości ponad 26,2 mln zł będzie realizowany w latach 2025–2033 z udziałem 18 ośrodków onkologii i hematologii dziecięcej w Polsce. Już sama skala i konstrukcja projektu pokazują próbę trwałej zmiany standardu opieki nad dziećmi z mięsakami tkanek miękkich.

– Chcemy, aby dostęp do pełnej diagnostyki molekularnej i biopsji płynnej nie dotyczył pojedynczych ośrodków, ale był elementem codziennej praktyki klinicznej w całym kraju – podkreśla prof. Bernarda Kazanowska z Katedry i Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej UMW, kierownik projektu LiBRha. – Mięsaki tkanek miękkich występują rzadko, wymagają ogromnego doświadczenia diagnostycznego i ścisłej współpracy zespołów. Ten projekt ma stworzyć takie warunki na poziomie systemowym.

Wyzwanie diagnostyczne

Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma, STS) to niezwykle heterogenna grupa nowotworów złośliwych, występujących zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Stanowią ok. 7 proc. wszystkich nowotworów złośliwych u dzieci. Mogą rozwijać się w każdej lokalizacji ciała, co już na wstępie utrudnia diagnostykę. Światowa Organizacja Zdrowia wyróżnia ponad 70 podtypów histologicznych, a wraz z rozwojem technologii molekularnych odkrywane są kolejne, definiowane głównie przez charakterystyczne zmiany genetyczne lub epigenetyczne. W pediatrii szczególnie istotnym nowotworem jest mięsak prążkowanokomórkowy (ang. rhabdomyosarcoma, RMS), który stanowi około 70 proc. wszystkich STS u dzieci. W Polsce to ok. 80 nowych zachorowań rocznie. Z punktu widzenia systemu to niewiele, ale w praktyce klinicznej oznacza ogromne wyzwanie: rzadkość choroby, duża różnorodność obrazów klinicznych, histopatologicznych i molekularnych oraz konieczność odpowiedniego doświadczenia.

Etiologia mięsaków tkanek miękkich pozostaje w dużej mierze nieznana. Większość przypadków RMS u dzieci ma charakter sporadyczny, ale wiadomo, że pewne zespoły genetyczne istotnie zwiększają ryzyko zachorowania. Do najważniejszych należą m.in. zespół Li-Fraumeni, zespół Costello, zespół Noonan, zespół Beckwitha-Wiedemanna, zaburzenia związane z genem DICER1, a także nerwiakowłókniakowatość typu I. Ta wiedza jest już uwzględniana w praktyce klinicznej, jednak konieczne jest postawienie prawidłowego rozpoznania, aby odpowiednio kwalifikować do terapii i prowadzić długoterminowy nadzór.

– W wielu przypadkach wciąż opieramy się głównie na histopatologii, klasycznym obrazowaniu i czynnikach klinicznych, takich jak wiek, lokalizacja guza czy stopień zaawansowania choroby. To za mało, jeśli chcemy naprawdę precyzyjnie oceniać reakcje na leczenie, ryzyko nawrotu i zmniejszyć toksyczność terapii u konkretnego dziecka – wyjaśnia prof. Kazanowska.

Biopsja płynna

Projekt LiBRha ma tę sytuację zmienić, wprowadzając do praktyki pediatrycznej onkologii w Polsce zaawansowane, a jednocześnie wystandaryzowane metody diagnostyki molekularnej. W przypadku nowotworów tkanek miękkich planowane jest kompleksowe profilowanie obejmujące sekwencjonowanie całego genomu (WGS) i eksomu (WES), analizę transkryptomu (RNA-seq) oraz metylacji DNA. Tego typu podejście pozwala nie tylko na potwierdzenie rozpoznania i ocenę podtypów histopatologicznych, ale także na identyfikację nowych markerów prognostycznych i predykcyjnych. Dane molekularne stają się podstawą do precyzyjnej stratyfikacji ryzyka, wykraczającej poza klasyczne kategorie niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka, które dotąd opierały się głównie na parametrach kliniczno-patologicznych.

Kluczową innowacją, która odróżnia LiBRha od większości dotychczasowych projektów, jest systemowe wdrożenie biopsji płynnej (ang. liquid biopsy, LB) w Polsce jako narzędzia monitorowania leczenia dzieci z mięsakiem prążkowanokomórkowym. Biopsja płynna polega na analizie krążącego we krwi DNA nowotworowego (ctDNA). W praktyce oznacza to, że zamiast każdorazowo sięgać po kolejne, często obciążające inwazyjne procedury diagnostyczne, lekarze mogą śledzić dynamikę choroby za pomocą analizy krwi.

– Biopsja płynna pozwala nam zajrzeć w "molekularne życie" nowotworu bez konieczności powtarzania zabiegów chirurgicznych i narażania dziecka na dodatkowe znieczulenia i ryzyko powikłań – tłumaczy prof. Kazanowska. – Daje możliwość wykrycia i monitorowania choroby resztkowej (ang. minimal residual disease, MRD), identyfikacji braku remisji lub wczesnego nawrotu, zanim będzie widoczny w badaniach obrazowych i klinicznych. W przypadku np. dodatniego wyniku minimalnej choroby resztkowej przy pozornie pełnej remisji klinicznej i radiologicznej, możliwe będzie rozważenie intensyfikacji terapii lub zastosowania alternatywnych sposobów leczenia. Z kolei brak wykrywalnego ctDNA może stać się podstawą do ograniczenia toksyczności terapii przez zmianę sposobu leczenia. W pediatrii, gdzie każdy dodatkowy cykl leczenia może przełożyć się na późniejsze powikłania, takie jak uszkodzenie mięśnia sercowego, kanalików nerkowych, bezpłodność czy wtórne nowotwory, jest to szczególnie istotne.

Aby to osiągnąć, projekt LiBRha został zaplanowany jako prospektywne, wieloośrodkowe badanie obejmujące wszystkie ośrodki onkologii i hematologii dziecięcej w Polsce – łącznie 18 jednostek. Oznacza to, że dzieci z mięsakiem tkanek miękkich będą mogły zostać objęte jednolitym protokołem diagnostycznym i terapeutycznym. Liderem klinicznym projektu jest Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, który odpowiada za prowadzenie badań, gromadzenie danych klinicznych oraz analizę wyników. Uczelnia dysponuje rozbudowaną infrastrukturą badawczą, doświadczeniem w prowadzeniu badań klinicznych oraz ugruntowaną pozycją w krajowych i międzynarodowych rankingach, co zwiększa szansę na utrzymanie wysokiej jakości realizacji projektu przez pełne osiem lat.

Nowa infrastruktura

Drugim filarem projektu jest Uniwersytet Medyczny w Łodzi, który pełni funkcję centralnego ośrodka referencyjnego w zakresie patologii i biologii molekularnej mięsaków tkanek miękkich u dzieci. To tam będzie trafiał materiał biologiczny od współpracujących ośrodków, który zostanie poddany standaryzowanej ocenie histopatologicznej oraz molekularnej. Centralizacja diagnostyki umożliwi ujednolicenie kryteriów rozpoznania i przełożenie ich na schematy terapeutyczne.

Równolegle w Łodzi powstanie ogólnopolski biobank materiału biologicznego STS, obejmujący zarówno tkanki guza, jak i próbki krwi, szpiku kostnego, płynu mózgowo-rdzeniowego. Biobank stanie się docelowo zasobem nie tylko na potrzeby LiBRha, ale również przyszłych projektów badawczych, w tym potencjalnych badań translacyjnych i międzynarodowych.

Trzecim partnerem jest fundacja "Na Ratunek Dzieciom z Chorobą Nowotworową". W ramach LiBRha odpowiada za stworzenie i koordynację nowoczesnego systemu zarządzania danymi oraz zbudowanie sieci Data Administrators Network – osób czuwających nad jakością, kompletnością i bezpieczeństwem danych medycznych. Równolegle fundacja włącza projekt w kontekst istniejącej już ogólnopolskiej bazy danych nowotworów pediatrycznych "Hope for Children", co znacząco zwiększa potencjał analityczny całego przedsięwzięcia.

Fundacja ma za zadanie także dbać o jasną komunikację z rodzinami, przejrzyste procedury uzyskiwania zgody na udział w badaniu oraz czujną ocenę opinii uczestników. W praktyce oznacza to m.in. przygotowanie zrozumiałych materiałów informacyjnych, wsparcie psychologiczne w podejmowaniu decyzji o udziale w badaniu oraz stałą edukację na temat sensu badań molekularnych i biopsji płynnej.

– Rodzice często pytają, czy naprawdę potrzebujemy kolejnych badań, skoro guz został już rozpoznany i leczony. Odpowiadamy, że to właśnie dzięki lepszemu zrozumieniu biologii nowotworu możemy bezpiecznie zmniejszyć intensywność leczenia u jednego dziecka, a u innego w porę je wzmocnić – zaznacza prof. Kazanowska.

Znaczenie projektu LiBRha wykracza daleko poza indywidualne korzyści dla poszczególnych pacjentów. Dzięki centralizacji diagnostyki, utworzeniu biobanku, włączeniu biopsji płynnej do standardu monitorowania RMS i integracji danych w ogólnopolskiej bazie, polska onkologia dziecięca zyskuje infrastrukturę porównywalną z wiodącymi ośrodkami w Europie. Jednocześnie projekt ma szansę stać się modelem, który będzie można przenieść na inne grupy nowotworów rzadkich w pediatrii, takich jak guzy kości, nowotwory ośrodkowego układu nerwowego i inne.

Nie bez znaczenia jest także komponent badań nad predyspozycją do nowotworzenia, przewidziany w ramach szerokich analiz genomowych. Określenie indywidualnych uwarunkowań genetycznych dziecka pozwoli objąć odpowiednim nadzorem nie tylko pacjenta, lecz także jego rodzinę, a w razie potrzeby wprowadzić działania profilaktyczne lub programy wczesnego wykrywania innych nowotworów. To kolejny krok w stronę medycyny spersonalizowanej, w której leczenie, diagnostyka i profilaktyka są zsynchronizowane i oparte na wspólnym, molekularnym "języku".

– Rzadkie nowotwory dziecięce wymagają wyjątkowo przemyślanego podejścia. Nie możemy pozwolić sobie na przypadkowość decyzji, bo margines błędu jest bardzo wąski. LiBRha ma nam dostarczyć narzędzi, dzięki którym każda decyzja terapeutyczna będzie maksymalnie dobrze uzasadniona biologicznie i klinicznie – podsumowuje prof. Kazanowska.

Sukces projektu LiBRha w konkursie Agencji Badań Medycznych to nie tylko dowód wysokiej jakości merytorycznej wniosku, lecz także wyraz zaufania do kompetencji polskich zespołów zajmujących się onkologią dziecięcą. Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, jako lider konsorcjum, umacnia tym samym swoją pozycję instytucji wyznaczającej kierunki rozwoju badań klinicznych i diagnostyki pediatrycznej w kraju. Współpraca z Uniwersytetem Medycznym w Łodzi i Fundacją "Na Ratunek Dzieciom z Chorobą Nowotworową" tworzy unikalną synergię wiedzy, doświadczenia i wrażliwości na potrzeby pacjentów. Jeżeli założenia projektu zostaną zrealizowane zgodnie z planem, za kilka lat biopsja płynna i zaawansowane profilowanie molekularne mogą stać się w Polsce fundamentem nowoczesnej opieki nad dziećmi z mięsakami tkanek miękkich.

Fot. Krzysztof Ćwik