OPUS

Celem projektu jest ocena znaczenia ExBPR-MIw rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych bez lub z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym. U wszystkich pacjentów potencjalnie kwalifikujących się do badania zostaną przeprowadzone w podanej kolejności następujące procedury: wywiad lekarski, gabinetowy pomiar ciśnienia tętniczego, spoczynkowe badanie echokardiograficzne, 24-ABPM i automatyczny pomiar ciśnienia tętniczego z analizą parametrów hemodynamicznych, badanie spiroergometryczne z maksymalnym wysiłkiem limitowanym objawami (wykonanie maksymalnego wysiłku uzasadnione jest potrzebą oceny rezerwy skurczowej i rozkurczowej lewej komory) oraz powysiłkowe badanie echokardiograficzne przeprowadzone bezpośrednio po zakończeniu testu. Wyniki tego projektu mogą pozwolić na dogłębne zrozumienie patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych występujących w przebiegu nadciśnienia tętniczego, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów przyczyniających się do nietolerancji wysiłku, jak również rozwinąć kliniczną użyteczność badań wysiłkowych.

Dofinansowanie: 426 740,00 zł
Całkowita wartość: 426 740,00 zł

Przez plastyczność synaptyczną rozumie się taką cechę synaps, że pod wpływem aktywności
neuronalnej zmieniają się ich właściwości funkcjonalne i morfologiczne. Obecnie uważa się, że plastyczność synaptyczna stanowi istotny substrat procesów pamięciowych, stąd bardzo duże zainteresowanie badaczy tym zjawiskiem. Od przeszło 40 lat intensywnie jest badana plastyczność synaps pobudzających (glutaminianergicznych). Poznano wiele form tej plastyczności oraz udało się częściowo poznać jej mechanizmy molekularne. Znacznie mniej wiadomo o plastyczności transmisji hamującej (GABAergicznej). Neuronów GABAergicznych jest w mózgu zdecydowanie mniej niż glutaminianergicznych oraz są one znacznie bardziej zróżnicowane, co bardzo utrudnia badanie ich właściwości plastycznych. Tym niemniej, dzisiaj wiadomo, że synapsy hamujące są również plastyczne lecz mechanizmy tej plastyczności są poznane w bardzo niewielkim stopniu. Celem niniejszego projektu
jest pogłębienie naszej wiedzy na temat mechanizmów molekularnych zmian plastycznych
zachodzących w synapsach hamujących. Nasza grupa badawcza bada model plastyczności w formie wzmocnienia synaps GABAergicznych (tzw. iLTP), która jest indukowana przez krótkie podanie agonisty receptora glutaminianu (NMDA). Jest to tzw. plastyczność heterosynaptyczna, w której inicjujący sygnał (wapniowy) zaczyna się od aktywności receptorów glutaminianu typu NMDA a następnie zachodzi mechanizm prowadzący do zmian plastycznych w synapsach hamujących. Nasze badania dotyczyć będą trzech zadań, które sformułowano na bazie wstępnych, nieopublikowanych wyników eksperymentalnych. Po pierwsze, zauważyliśmy, że indukcji iLTP towarzyszy wydłużenie czasu trwania prądów synaptycznych w synapsach hamujących. To jest istotna obserwacja albowiem zmiana czasu trwania sygnału synaptycznego hamującego może istotnie wpływać na funkcjonowanie całej sieci neuronalnej. W trakcie naszych badań sprawdzimy czy efekt ten jest związany z kumulacją w synapsie receptorów GABAA typu a5b3g2, które wykazują powolną kinetykę. Dzięki współpracy z prof. A.Barberisem z IIT w Genui będziemy mogli tą hipotezę zweryfikować stosując technikę pozwalającą na badanie lateralnej ruchliwości błonowej określonego typu receptorów. Po drugie, zbadamy mechanizmy plastyczności synaps GABAergicznych tworzonych na neuronach GABAergicznych. Dotychczas badano ten problem jedynie na tzw. komórkach głównych (piramidowych), które są pobudzające. W ostatnim okresie odkryliśmy, że tzw. peptyd RGD (ligand integryn) indukuje wzmocnienie synaps hamujących na interneuronach natomiast w przypadku tych synaps na komórkach głównych, prowadzi do depresji synaptycznej. W ramach niniejszego projektu postaramy się opisać mechanizmy plastyczności zależnej od integryn. Trzecie zadanie badawcze dotyczyć będzie modulacji plastyczności synaps GABAergicznych przez dopaminę. Nasze wstępne wyniki pokazują, że w przypadku komórek piramidowych, dopamina w sposób długotrwały wzmacnia sygnały przewodzone przez synapsy hamujące, sugerując modulację zjawiska plastyczności synaps GABAergicznych. Zamierzamy zbadać jak farmakologiczna aktywacja lub zablokowanie aktywności poszczególnych receptorów dopaminy wpływa na plastyczność synaps hamujących zarówno na interneuronach hamujących jak i w komórkach głównych glutaminianergicznych. Projekt ten dotyczy fundamentalnego problemu plastyczności synaptycznej, która, jak już podkreślono, stanowi istotny substrat procesów uczenia się i pamięci. Coraz więcej przesłanek wskazuje na udział transmisji GABAergicznej w tworzeniu tzw. engramu pamięciowego jednakże mechanizmy udziału tego typu plastyczności w jego tworzeniu dopiero zaczynają być poznawane i w ten właśnie nurt badań wpisuje się niniejszy projekt. W szczególności, scharakteryzowanie mechanizmów plastyczności GABAergicznej na różnych typach interneuronów hamujących wydaje się być konieczne do zrozumienia jej roli w funkcjonowaniu sieci neuronalnych. Zbadanie wpływu dopaminy na plastyczność GABAergiczną wpisuje się w szeroki i bardzo obiecujący nurt badań nad neuromodulacją zjawiska plastyczności synaptycznej. Należy wspomnieć, że dysfunkcje transmisji hamującej są jednym z podstawowych patomechanizmów wielu chorób w tym epilepsji, autyzmu i schizofrenii. W tym kontekście, nasz wkład w poznanie mechanizmów plastyczności synaps hamujących może okazać się istotny w kontekście badań klinicznych.

Dofinansowanie: 1 887 600,00 zł
Całkowita wartość: 1 887 600, 00 zł

Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów, najczęstszym w Polsce nowotworem złośliwym wśród mężczyzn jest rak płuc (21.4% zachorowań i 31,2% zgonów). Z kolei u kobiet znajduje się on na drugim miejscu pod względem liczby występujących przypadków (8.6%) i na pierwszym miejscu biorąc pod uwagę śmiertelność (15% zgonów). Główną przyczyną zapadalności na raka płuc jest ekspozycja organizmu na szkodliwe, karcinogenne substancje chemiczne. Uważa się, że najczęstszym i najważniejszym czynnikiem ryzyka dla wszystkich histologicznych typów raka płuc, odpowiedzialnym za rozwój około 85% przypadków, jest palenie tytoniu. Strategia leczenia chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) jest ustalana dla każdego przypadku indywidualnie, w zależności od typu histologicznego, stopnia zaawansowania oraz profilu mutacji komórek nowotworowych. Główną wadą stosowania standardowej chemioterapii jestmała selektywność w stosunku do komórek nowotworowych, gdyż substancje stosowane w leczeniu raka płuc działają również szkodliwie na zdrowe, niezmienione nowo tworowo komórki organizmu. Zapotrzebowanie na leki przeciwnowotworowe jest wciąż ogromne, a terapeutyki obecnie stosowane w terapii antynowotworowej, obok pożądanego skutku terapeutycznego, wywołują szereg poważnych skutków ubocznych, drastycznie obniżając standard życia chorego. Natomiast najnowsze terapie wykorzystujące przeciwciała monoklonalne są niezwykle kosztowne, dlatego wciąż poszukuje się nowych leków, równie skutecznych, ale charakteryzujących się niską toksycznością oraz nie wywołujących efektów ubocznych. Cząsteczki miRNA, wg licznych badań eksperymentalnych, charakteryzuje bardzo niska, jeśli nie zerowa cytotoksyczność w stosunku do zdrowych komórek i narządów pacjenta. Podobnie, jak ma to miejsce w przypadku raka jelita grubego, gdzie międzynarodowe badania zidentyfikowały związek miedzy ekspresją szczególnego rodzaju miRNA a prognozowaniem oraz wyborem leczenia pacjentów z tym typem nowotworu, tak również w przypadku badanego przez nas raka płuc, być może możliwe będzie ustalenie grupy cząsteczek miRNA pomocnych w jego prognostyce i leczeniu. Sam fakt wytypowania nowotworowo specyficznych markerów (miRNA), bądź też charakterystycznego profilu metylacji w obrębie tzw. wysp CpG kluczowych dla rozwoju nowotworu genów, kładzie solidne podwaliny pod nowoczesną celowaną terapię antynowotworową, pomimo stosunkowo ograniczonej jeszcze wiedzy na temat i roli tych epigenetycznych czynników w patogenezie choroby nowotworowej. Perspektywa zastosowania miRNA oddziałującego z transkryptem genu SOX18 w leczeniu gruczolakoraka płuc oraz płaskonabłonkowego raka płuc wydaje się obiecująca, ponieważ istnieje już wiele podobnych innych cząsteczek miRNA o udowodnionych funkcjach pro- lub antynowotworowych. Zmienne poziomy interesujących nas cząsteczek miRNA mogą być wykrywane we krwi pacjenta, co dodatkowo zwiększa dostępność oraz powszechność zastosowania ich w diagnostyce raka
płuc. Dostarczają one wiadomości nie tylko o typie, ale również o stadium rozwoju nowotworu. Wnikliwe przebadanie poziomu ekspresji mRNA SOX7, SOX17, SOX18 i SOX30 oraz cząsteczek miR-7a i miR-24-3p, a także profilu metylacji promotora genu SOX18 i SOX30 może pomóc w przyszłej diagnostyce gruczolakoraka oraz płaskonabłonkowego raka płuc, a nawet stanowić kluczowy aspekt w terapii antynowotworowej. Na możliwość wykorzystania miRNA, jak i profilu metylacji kluczowych w patogenezie choroby nowotworowej genów w prognostyce, wskazuje korelacja pomiędzy profilami ich ekspresji a przeżywalnością pacjentów. Wykazano m.in. związek pomiędzy poziomem ekspresji ośmiu miRNA i przeżywalnością pacjentów z gruczolakorakiem płuc. Obiecująco przedstawia się również perspektywa zastosowania miRNA oraz leków demetylujących DNA w terapii antynowotworowej. Wykazano m.in., że inhibicja miRNA może prowadzić in vitro do obniżenia proliferacji komórek nowotworowych. Rola ekspresji białek SOX w NSCLC nie jest do końca poznana, jednakże  iorąc pod uwagę wcześniejsze doniesienia, białka te mogą być znaczącymi czynnikami wpływającymi na rozwój i progresję NSCLC. Nasze wstępne badania pokazują dysproporcję w ilości mRNA SOX18 w stosunku do ilości białka. Może być to związane z regulacją translacji przez cząsteczki miR-7a i miR-24-3p, a także poprzez zmianę profilu metylacji promotora genu SOX18. Wnikliwe przebadania tych epigenetycznych procesów pozwoli na pełniejsze zrozumienie molekularnych podstaw rozwoju NSCLC, a w przyszłości przyczynić się może do rozwoju nowej terapii celowanej, opartej na białkach z rodziny SOX.

Dofinansowanie: 1 974 560,00 zł
Całkowita wartość: 1 974 560,00 zł

Celem  projektu jest zbadanie immunologicznych punktów kontrolnych takich jak PD-1, BTLA, LAG-3, TIM-3 i TIGIT w kontekście dwóch głównych podtypów histologicznych NSCLC, gruczolakorak (ADC) i rak płaskonabłonkowy (SCC).
W ramach prezentowanego projektu planujemy: 
-określić poziom ekspresji ICR i ich ligandów w mikrośrodowisku NSCLC,
-zbadać epigenetyczny (metylacja, miRNA) i genetyczny (wpływ SNV zlokalizowanych w regionach regulatorowych genów 5’ i 3’ gospodarza) mechanizm regulujący ekspresję mRNA i białek wybranych do badania cząsteczek,
- przeprowadzić kompleksową analizę uzyskanych wyników.
Dodatkowo będziemy badać nową cząsteczkę HSPB9 (Heat Shock Protein Family B (Small) Member 9), która wyłoniła się z naszej analizy bioinformatycznej jako nowy, obiecujący marker prognostyczny dla NSCLC.

Dofinansowanie: 2 257 528,00 zł
Całkowita wartość: 2 257 528,00 zł

Glejak wielopostaciowy (GBM) jest najczęściej występującym złośliwym nowotworem mózgu o bardzo złym rokowaniu i medianie przeżycia około 10 miesięcy. Obecnie istniejące metody terapii charakteryzują się bardzo niską skutecznością, ponieważ komórki nowotworowe przeżywają w 90% przypadków. Dane te uzasadniają konieczność opracowania nowego podejścia terapeutycznego w leczeniu GBM. Nową, obiecującą metodą leczenia nowotworów może być immunoterapia – terapia wykorzystująca potencjał komórek układu odpornościowego, szczególnie limfocytów T cytotoksycznych do  znajdowania i niszczenia komórek nowotworowych. Wśród komórek układu odpornościowego, które wykazują aktywność przeciwnowotworową, szczególnie interesujące są limfocyty T posiadające receptor komórek T (ang. TCR, T
cell receptor) zbudowany z łańcuchów γ i δ. U ludzi wyróżnić można dwie główne populacje komórek T γδ, które wykazują działanie przeciwnowotworowe: komórki Vδ2+ - dominujące we krwi obwodowej i komórki Vδ1+ - zlokalizowane głównie w tkankach obwodowych. Wykazano, że komórki Vδ2+ rozpoznają fosfoantygeny pochodzące ze szlaku mewalonianu komórek ssaczych, który jest wysoce aktywny po zakażeniu komórek lub ich transformacji nowotworowej. Z kolei komórki Vδ1+ reagują na cząsteczki MICA i MIC-B, związane z układem zgodności tkankowej MHC klasy I, i na białka z grupy UL16BP, które są produkowane przez komórki nowotworowe oraz komórki poddane stresowi. Mechanizmy wiązania ligandu przez receptor γδ TCR i aktywacja komórek T γδ wciąż nie są w pełni poznane. Nie jest zatem jasne, dlaczego w niektórych typach nowotworów komórki T γδ zmieniają fenotyp z cytotoksycznego na regulatorowy i promujący wzrost guza. Wykazano, że u pacjentów z GBM komórki Vδ1+ hamują odpowiedź immunologiczną (fenotyp immunosupresyjny). Jednak zastosowanie odpowiedniej procedury namnożenia komórek Vδ1+ w warunkach in vitro może wpłynąć na zmianę ich fenotypu na cytotoksyczny, tak aby mogły być wykorzystane w immunoterapii u ludzi. Jak dotąd, w badaniach przedklinicznych terapii GBM na myszach laboratoryjnych, z powodzeniem zostały przetestowane tylko komórki Vδ2+. W modelu białaczki wykazano natomiast, że komórki Vδ1+ mają zdolność do hamowania rozrostu komórek nowotworowych. Dostępne dane literaturowe dowodzą, że iniekcja śródczaszkowa komórek Vδ2+ myszom z GBM prowadzi do niszczenia guza, co dowodzi potencjału komórek T γδ do immunoterapii GBM. W eksperymentach tych brakowało jednak w mikrośrodowisku guza ludzkich leukocytów, które mogły niekorzystnie wpłynąć na wyniki terapii. Na przykład, guzy nowotworowe są często naciekane przez regulatorowe limfocyty T, które hamują odpowiedź immunologiczną wobec guza. Podobnie, cytotoksyczne funkcje limfocytów T maleją w miarę upływu czasu z powodu tzw. wyczerpania, w którym pośredniczą receptory hamujące na limfocytach T i otaczających je komórkach w mikrośrodowisku guza. Nie wiadomo zatem, czy cytotoksyczność komórek T γδ względem GBM, wykazana przez badaczy na myszach pozbawionych układu odpornościowego, jest skuteczna w immunokompetentnym mikrośrodowisku glejaka wielopostaciowego. Odpowiedź na to pytanie jest kluczowa w kontekście poznania potencjału translacyjnego komórek T γδ w klinicznym leczeniu GBM. Kolejnym istotnym czynnikiem w kontekście immunoterapii GBM są glukokortykoidy. Znalazły one zastosowanie w paliatywnym leczeniu nowotworów mózgu jako środek łagodzący zwiększone ciśnienie śródczaszkowe i obrzęki mózgu. Ubocznym efektem ich stosowania jest jednak zmniejszona liczba komórek układu odpornościowego we krwi pacjentów. Ponadto, glukokortykoidy mogą hamować ścieżkę sygnałową inicjowaną przez receptor TCR, co może silnie oddziaływać na efektywność immunoterapii komórkami T γδ. Mając na uwadze stan wiedzy w tym obszarze, chcielibyśmy porównać funkcje efektorowe komórek Vδ1+ i Vδ2+ wobec komórek glejaka in vitro, aby określić, która populacja może znaleźć zastosowanie w immunoterapii. Dzięki współpracy z neurochirurgami będziemy dysponować tkankami glejaka w celu izolacji komórek GBM. W warunkach in vivo scharakteryzujemy aktywność cytotoksyczną komórek T γδ w ludzkim, immunosupresyjnym środowisku nowotworu. W tym celu do myszy pozbawionych układu odpornościowego wprowadzimy ludzkie komórki układu odpornościowego oraz komórki GBM.
Zastosowanie myszy „humanizowanych” pozwoli zweryfikować skuteczność immunoterapii z wykorzystaniem limfocytów T γδ w otoczeniu najbardziej zbliżonym do mikrośrodowiska glejaka. Po raz pierwszy zostanie zbadany wpływ humanizowanego mikrośrodowiska nowotworu na aktywność komórek T γδ. Przede wszystkim skupimy się na wysokorozdzielczej mikroskopii przyżyciowej, aby zbadać dynamikę migracji limfocytów T γδ i ich interakcje w mikrośrodowisku nowotworu. Ustalimy, czy bezpośredni kontakt z komórkami GBM lub innymi komórkami otaczającymi guz jest niezbędny do procesu niszczenia komórek nowotworowych. Na koniec zbadamy, jak glukokortykoidy oddziałują na funkcje natywnych komórek T γδ oraz pozbawionych receptora dla glukokortykoidów. Do tej pory, nikt nie podjął się przeprowadzenia takich analiz, mają one zatem charakter nowatorski. Zdobyta wiedza w znacznym stopniu przyczyni się do rozwoju nowych metod terapeutycznych GBM, takich jak immunoterapia z wykorzystaniem komórek T γδ.

Dofinansowanie: 3 374 760,00 zł
Całkowita wartość: 3 374 760,00 zł

W projekcie planujemy badania, które pozwolą na precyzyjny opis mechanizmu, za pomocą którego glikogen pochodzący z astrocytów reguluje funkcje neuronalnej FBP2 i na zweryfikowanie uzyskanych wyników zarówno na wyizolowanych fragmentach tkanki mózgowej, jak i na zwierzętach. Biorąc pod uwagę wyniki naszych badań wstępnych, spodziewamy się, że zarówno wyciszenie ekspresji FBP2 w neuronach, jak i chemicznie indukowana tetrameryzacja tego białka zablokują powstawania  LTP, stymulując w zamian LTD, zjawisko, które zmniejsza siłę połączeń neuronalnych.

Dofinansowanie: 2 052 600,00 zł
Całkowita wartość: 2 052 600,00 zł

Szacuje się, że infekcje grzybicze skóry, paznokci i włosów występują u niemal miliarda osób rocznie, u wielu milionów rozwijają się zakażenia grzybicze błon śluzowych, natomiast ponad 150 milionów ludzi cierpi z powodu poważnych choroby grzybowych, które w sposób bezpośredni zagrażają ich życiu. W większości przypadków zakażenia grzybicze są wywoływane przez drożdże z rodzaju Candida spp. i nazywane są kandydozami. Kandydozy mają zwykle charakter endogenny (wywoływane są przez organizmy stanowiące florę fizjologiczną). Do ich rozwoju dochodzi w okresie, w którym w organizmie gospodarza pojawiają się zaburzenia w funkcjonowaniu układu odpornościowego, spowodowane na przykład: stosowaniem terapii immunosupresyjnej lub przeciwnowotworowej, długotrwałym leczeniem antybiotykami przeciwbakteryjnymi o szerokim spektrum, zażywaniem narkotyków, chorobą AIDS czy cukrzycą. Pomimo dużej częstotliwości występowania infekcji grzybiczych liczba dostępnych aktualnie leków stosowanych w terapii tego typu chorób jest bardzo o raniczona. Istotnym problemem jest to, że wszystkie leki stosowane w terapii kandydoz zaliczane są do czterech podstawowych klas chemicznych: polienów, azoli, echinokandyn, alliloamin, w praktyce klinicznej stosuje się też 5-fluorocytozynę. Tak niskie zróżnicowanie chemiczne skutkuje na przykład szybkim rozwojem mechanizmów oporności na te leki. Istnieje, więc pilna potrzeba poszukiwania nowych środków i substancji, które mogłyby być stosowane w terapii zakażeń grzybiczych. Wyniki badań wstępnych przeprowadzonych w naszym zespole wykazały znaczny potencjał przeciwgrzybowy ekstraktów etanolowych propolisu pszczelego (EEPs – z ang. ethanolic extracts of prpolis) pozyskiwanego w polskich pasiekach. Propolis jest lepką, żywiczną substancją o złożonym składzie chemicznym, którą pszczoły zbierają z pąków kwiatów i liści. Niektóre z jego składników, głównie polifenole i flawonoidy, wykazują wysoką aktywność przeciwdrobnoustrojową. W konsekwencji pszczoły używają tego produktu do dezynfekcji ula. Nasze wstępne badania wykazały także synergiczny efekt polskiego propolisu w połączeniu z flukonazolem i worykonazolem oraz wyższy potencjał przeciwgrzybiczy próbek propolisów o wysokiej zawartości flawonoidów. Pomimo wielu niewątpliwych zalet stosowanie etanolowych ekstraktów propolisu (EEPs) do leczenia chorób zakaźnych, w tym kandydoz, jest bardzo ograniczone. Najważniejsze czynniki, które w rzeczywistości eliminują propolis z praktyki klinicznej, to: istotne różnice w zawartości składników aktywnych (które nie są jeszcze ostatecznie poznane), nieznane mechanizmy aktywności biologicznej, drażniące właściwości EEPs (konsekwencja wysokiego stężenia etanolu, zwykle 70% v / v) i utrudniony transport aktywnych składników EEPs do komórek (przez błony biologiczne). Głównym celem powyższego projektu jest rozwiązanie problemów, które aktualnie ograniczają możliwości stosowania tego produktu w terapii chorób infekcyjnych w tym kandydoz. Identyfikacja składników aktywnych zostanie przeprowadzona w oparciu o analizy statystyczne – badani  korelacji pomiędzy składem chemicznym a potencjałem przeciwgrzybowym próbek EEPs. Badania mechanizmów molekularnych składników propolisu prowadzone będą w szczególności w odniesieniu do ściany i błony komórkowej, transporterów lekowych, procesów tworzenia biofilmu i wzrostu w postaci form mycelialnych. Wyniki naszych wstępnych analiz wskazują, że są to najbardziej prawdopodobne cele molekularne (targety) składników chemicznych propolisu (CIEEPs z ang. crucial ingredients of ethanolic extrcts of propolis). Badania prowadzone będą z wykorzystaniem nowoczesnych technik badawczych: mikroskopii konfokalnej i fluorescencyjnej) oraz cytometrii przepływowej. Wpływ propolisu i jego składników na poziom ekspresji genów kodujących najważniejsze czynniki wirulencji Candida spp. badany będzie za pomocą techniki Real–time PCR (PCR w czasie rzeczywistym) oraz sekwencjonowania RNA. Z punktu widzenia możliwości zastosowania propolisu (i jego składników) w praktyce klinicznej szczególnie istotne byłoby zidentyfikowanie składników tego produktu, które wykazują synergizm z konwencjonalnymi środkami przeciwgrzybiczymi, głównie z grupy azoli. Stosowanie kombinacji tych środków mogłoby zahamować proces nabywania odporności drożdży w stosunku do tej grupy leków, które obecnie są lekami z wyboru w leczeniu większości kandydozy. W celu wyeliminowania problemów związanych z silnymi właściwościami drażniącymi EEPs planowane jest przygotowanie nowych formulacji propolisu – zawiesiny nanocząstek tego produktu w wodzie oraz ekstrakty w układzie woda/glicerol oraz woda/glikol polietylenowy. Dla lepszego wychwytu przez komórki przygotowane zostaną koniugaty CIEEPs z nanonośnikami molekularnymi - peptydami penetrującymi oraz z kationem trifenylofosfoniowy (TPP). We współpracy z partnerami zagranicznymi: Prof. Van Dijck z Katolickiego Uniwersytetu w Leuven i Prof. Davidem Williams’em z Cardiff University, potencjał przeciwgrzybiczy najbardziej skutecznych EEPs/CIEEPs oraz mieszanin składników aktywnych (CIEEPs) badany będzie w komórkowych i tkankowych modelach in vitro kandydoz jamy ustnej (laboratorium Prof. Williams’a), a także w układach modelowych in vivo mysich kandydoz (laboratorium Prof. Van Dijck’a).

Dofinansowanie: 1 998 800,00 zł
Całkowita wartość: 1 998 800,00 zł

Doświadczenia podobne do psychotycznych (ang. psychotic-like experiences, PLEs) są wysoce rozpowszechnione i występują u 5 – 8% populacji ogólnej. Obejmują doświadczenia podobne do halucynacji i urojeń, które nie pełniają powszechnie przyjętych kryteriów rozpoznania zaburzeń psychicznych. Jednakże, powszechnie przyjmuje się, że PLEs stanowią czynnik ryzyka wystąpienia pełnoobjawowych zaburzeń psychotycznych. Dokładne mechanizmy przyczyniające się do rozwoju PLEs i zaburzeń psychotycznych nie zostały dotychczas poznane. Mimo to, ostatnie badania wskazują, że bardziej złożone modele mogą wytłumaczyć rozwój zaburzeń psychotycznych niż te poszukujące prostego związku z pojedynczymi czynnikami ryzyka. Wykazano, że różne kategorie stresu psychospołecznego zwiększają ryzyko rozwoju PLEs. Jednakże, doświadczenie stresu psychospołecznego nie jest ani konieczne, ani wystarczające do zapoczątkowania rozwoju psychozy. Istnieją dowody wskazujące, że stres podwyższa ryzyko rozwoju PLEs poprzez szereg mechanizmów psychologicznych. Badania w tym obszarze wykazały rolę negatywnego afektu, skłonności do nadmiernego nadawania znaczeń oraz uwagi na poszukiwanie zagrożenia. Negatywny afekt obejmuje indywidualną tendencją do doświadczania negatywnych emocji. Z kolei, skłonność do nadmiernego nadawania znaczeń jest definiowana jako tendencja do nadmiernego przypisywania znaczenia obojętnym bodźcom środowiskowym. Wreszcie, uwaga na poszukiwanie zagrożenia jest stanem nadmiernego wzbudzenia, w którym jednostka antycypuje przeżycie nieprzyjemnych doświadczeń. Badania nad związkami pomiędzy stresem a psychozą często zaniedbują jedną istotną obserwację, tzn. fakt, że PLEs często pojawiają się w kontekście rutynowych, dziennych aktywności i stresorów. W związku z tym, zaproponowano ocenę codziennego funkcjonowania w czasie rzeczywistym poprzez zastosowanie tzw. metodologii próbkowania doświadczeń (ang. experience sampling methodology, ESM), która może pozwolić na lepsze zrozumienie związku pomiędzy stresem a psychozą. Badania ESM oparte są o wielokrotną ocenę codziennych doświadczeń poprzez zastosowanie nowoczesnych technologii, takich jak osobiste smartfony. Według biopsychospołecnzych modeli psychozy, procesy psychologiczne mediujące związek pomiędzy stresem a psychozą powinny być badane razem z mechanizmami biologicznymi. Istotnie, stres psychospołeczny aktywuje szereg procesów biologicznych, które mogą mieć znaczenie dla rozwoju PLEs i zaburzeń psychotycznych. Jednym z nich jest aktywacja osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (ang. hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA). Krótkotrwała aktywacja osi HPA umożliwia utrzymanie równowagi i poradzenie sobie ze stresem. Jednakże, przetrwała aktywacja lub nadmierna aktywacja osi HPA może być szkodliwa. Ponadto, wykazano, że aktywacja osi HPA zwiększa uwalnianie dopaminy w układzie mezolimbicznym. Z kolei nadmierne uwalnianie dopaminy zostało powiązane z rozwojem PLEs. Dotychczas, stwierdzono, że dysregulacja osi HPA, w różnych aspektach, pojawia się u osób z PLEs, czy psychozą. Warto jednak zauważyć, że istnieje wysokie osobnicze zróżnicowanie w funkcjonowaniu osi HPA, przypisywane czynnikom genetycznym. Wykazano, że jednym z głównych regulatorów komórkowej aktywności kortyzolu jest białko wiążące FK506 (FKBP5). Białko to chroni komórki przed nadmierną aktywnością kortyzolu. Istnieją dowody, że niektóre warianty genu FKBP5 mogą sprzyjać rozwojowi PLEs pod wpływem różnych kategorii stresu psychospołecznego. Jednakże, niewiele wiadomo na temat znaczenia procesów epigenetycznych, takich jak metylacja DNA, czy działanie cząsteczek mikroRNA (miRNAs) dla regulacji ekspresji genu FKBP5. Nasz zespół był pierwszym, który wykazał, obniżenie poziomu metylacji genu FKBP5 u osób z pierwszym epizodem psychozy, powiązane z doświadczeniem traumy wczesnodziecięcej. Projekt zakłada następujące cele: 1) zbadanie znaczenia epigenetycznej regulacji ekspresji genu FKBP5 w moderacji związku pomiędzy chwilowym stresem a PLEs poprzez zastosowanie ESM; 2) zbadanie znaczenia epigenetycznej regulacji ekspresji genu FKBP5 w moderacji związku pomiędzy chwilowym stresem a procesami poprzedzającymi wystąpienie PLEs (negatywny afekt, skłonność do nadmiernego nadawania znaczeń i uwaga na poszukiwanie zagrożenia); 3) określenie związku podatności na psychozę ze zmianami epigenetycznej kontroli ekspresji genu FKBP5 i 4) zidentyfikowanie różnicy odpowiedzi kortyzolu na chwilowy stres u osób z PLEs i tych, którzy nie relacjonują PLEs. Spośród 3000 osób w wieku 18 – 35 lat w populacji ogólnej, zostanie wyłonionych 100 osób z PLEs i 100 osób bez takich doświadczeń. Następnie,
zostaną pobrane próbki krwi celem przeprowadzenia analizy metylacji (16 wybranych wysp CpG) i ekspresji genu FKBP5 oraz miRNAs (32 wybrane cząsteczki), które potencjalnie wiążą się z genem FKBP5. Wszyscy wyłonieni uczestnicy przejdą badanie protokołem ESM (protokół z sześciokrotną, losową oceną stresu, PLEs i doświadczeń poprzedzających PLEs przez 7 kolejnych dni). Przy każdym powiadomieniu wysłanym na smartfon, uczestnicy zostaną poproszeni o oddanie próbki śliny do oznaczenia poziomu kortyzolu oraz o odpowiedź na 32 krótkie pytania w skali Likerta, dotyczące nasilenia stresu, PLEs, negatywnego afektu, skłonności do nadmiernego nadawania znaczeń i uwagi na poszukiwanie zagrożenia. Po raz pierwszy przeprowadzone badania pokażą, czy epigenetyczna regulacja genu FKBP5 moderuje związek między stresem a PLEs, procesami poprzedzającymi ich wystąpienie oraz odpowiedzią kortyzolu. 

Dofinansowanie: 3 199 457,00 zł
Całkowita Wartość: 3 199 457,00 zł

Podstawowym celem badawczym, jaki stawiamy w projekcie, jest próba lepszego zrozumienia
zależności oraz przyczyn współwystępowania zespołu kruchości, pogorszenia się zdolności poznawczych oraz ich wpływu na rozwój demencji i łagodnych zaburzeń poznawczych u pacjentów z niewydolnością serca. W pierwszym zadaniu badawczym będziemy analizować czynniki ryzyka związane z rozwojem niewydolności serca u osób starszych. W tym celu będziemy badać współzależności pomiędzy występowaniem zespołu kruchości oraz pogorszeniem się procesów poznawczych wśród osób z niewydolnością serca. Drugim celem
będzie zbadanie grupy pacjentów z niewydolnością serca w kierunku identyfikacji problemów natury psychicznej na skutek choroby przewlekłej (niewydolności serca) i pojawienia się zespołu kruchości, zamanifestowanych upośledzeniem funkcji poznawczych w czasie. W ramach badań analizować będziemy zaburzenia depresyjne i lękowe, które uznaje się za potencjalne czynniki ryzyka, pogarszające zdolności poznawcze w populacji z problemami sercowo-naczyniowymi i występowaniem zespołu kruchości. Ostatnim z realizowanych zadań w projekcie będzie analiza zależności między łagodnymi zaburzeniami poznawczymi
a zachowaniami samoopieki i stosowaniem się do zaleceń terapeutycznych (ang. adherence).

Dofinansowanie: 867 800,00 zł
Całkowita Wartość: 867 800,00 zł

Celem projektu jest osiągnięcie kompleksowego zrozumienia roli korony białkowej w molekularnym mechanizmie transferu funkcjonalnych nanocząstek. molekularnym mechanizmie transferu funkcjonalnych nanocząstek i skupienie się na ich zastosowaniu w leczeniu chorób onkologicznych i neurodegeneracyjnych. chorób neurodegeneracyjnych.

Dofinansowanie: 2 713 900,00 PLN
Całkowita wartość: 2 713 900,00 PLN

Jednym z najważniejszych zagadnień współczesnej neuronauki jest poznanie molekularnych i komórkowych mechanizmów leżących u podstaw uczenia się. Kodowanie śladów pamięciowych w sieciach neuronalnych w dużej mierze polega na zmianach plastycznych w obrębie synaps, które prowadzą do zwiększenia lub zmniejszenia ich efektywności. W odniesieniu do synaps pobudzających (glutaminianergicznych) plastyczność ta ma najczęściej postać długotrwałego wzmocnienia (LTP) lub osłabienia synaptycznego (LTD), których mechanizmy są relatywnie dobrze poznane. Jednakże, oprócz synaps pobudzających, niemal każdy region mózgu zawiera również synapsy hamujące, które w większości wydzielają neurotransmiter GABA i pełnią kluczową rolę m.in. w genezie rytmów mózgowych oraz są ważnym celem czynników farmakologicznych (benzodiazepiny, anestetyki, neurosteroidy). Jeszcze do niedawna sądzono, że synapsy hamujące kontrolują stabilność sieci neuronalnych same nie ulegając większym modyfikacjom. Ten obraz zmienił się w ostatnich latach, w związku z odkryciem licznych form długotrwałej plastyczności synaps hamujących. Obecnie znamy kilka rodzajów plastyczności synaps GABAergicznych, lecz ich mechanizmy indukcji i ekspresji pozostają praktycznie niezbadane, a tym samym nasza wiedza o roli ponad 20% synaps mózgowych podczas uczenia się jest bardzo ograniczona. Dlatego celem niniejszego projektu jest zbadanie molekularnych mechanizmów plastyczności synaps hamujących w hipokampie. Tylko w rejonie CA1 hipokampa możemy wyróżnić ponad 20 typów różnych interneuronów hamujących, w związku z tym w niniejszym projekcie wybraliśmy kilka z nich, stosując kryterium różnorodności funkcjonalnej. W ramach proponowanego projektu zamierzamy zbadać molekularne mechanizmy determinujące odmienne formy plastyczności w synapsach hamujących utworzonych przez różne interneurony: cholecystokininowe, neuroglejowe, dwuwarstowe oraz OLM na komórkach piramidowych rejonu CA1 hipokampa. Dodatkowo planujemy przyjrzeć się bliżej mechanizmom plastyczności GABAergicznej, leżącej u podstaw zjawiska dysinhibicji, analizując plastyczność synaps hamujących w połączeniach typu interneuron- interneuron. Celem niniejszego projektu jest również zdefiniowanie i zbadanie fazy konsolidacji plastyczności GABAergicznej i jej zależności od lokalnej translacji białka w dendrycie oraz transkrypcji jądrowej. Sądzimy, że rezultaty przeprowadzonych badań rzucą nowe światło na rolę synaps hamujących w procesach pamięciowych i kognitywnych. Szczegółowe cele badawcze niniejszego projektu dotyczą kluczowych problemów neuroplastyczności: funkcji synaps hamujących, molekularnych mechanizmów zmian plastycznych w synapsach, roli plastyczności homo- i heterosynaptycznej oraz procesu konsolidacji w kodowaniu śladów pamięciowych. Uważamy, że proponowane badania znacząco poszerzą wiedzę na temat roli synaps hamujących w hipokampie, a w dłuższej perspektywie przyczynią się do pełniejszego zrozumienia mechanizmów, za pomocą których wspomniane synapsy zmieniają swoją efektywność i współtworzą ślady pamięciowe. Warto podkreślić, że synapsy hamujące, oprócz funkcji sieciowej, odgrywają również kluczową rolę w różnych neuropatologiach. Utrata równowagi pomiędzy transmisją pobudzającą i hamującą leży u podstaw patomechanizmów m.in. padaczki, schizofrenii i zaburzeń ze spektrum autyzmu. Tak więc, poznanie nowych mechanizmów plastyczności synaps hamujących otworzy obiecujące perspektywy dla nowych terapii farmakologicznych

Dofinansowanie: 2 843 400,00 zł
Całkowita wartość: 2 843 400,00 zł

Obecnie, po dwóch dekadach od pierwszego badania, planujemy ponownie ocenić częstość występowania atopii, alergii i astmy w tej samej populacji oraz zbadać związek pomiędzy atopią, zmianami środowiskowymi (utrata protekcji w związku ze zmianami środowiskowymi) i modyfikacjami epigenetycznymi (a konkretnie zmianami statusu metylacji DNA). W pierwszej części projektu przeprowadzimy trzecie przekrojowe badanie epidemiologiczne obecnych mieszkańców części małego miasteczka Sobótka oraz siedmiu wsi, tych samych co w 2003 i 2013 roku (łącznie około 1700 uczestników). Jak poprzednio, badania będą prowadzone we wszystkich grupach wiekowych powyżej 5 roku życia i analizowane w odniesieniu do ekspozycji środowiskowych (obecnie i w przeszłości). Użyjemy dokładnie tej samej metodologii (kwestionariusz, punktowe testy skórne, pobranie próbek krwi na badania genetyczne oraz dodatkowo wymazów z nosa). Następnie przeprowadzimy badanie metylacji DNA wyizolowanego z krwi obwodowej z 2003, 2013 oraz 2023 roku . W badaniach skupimy się na atopii ze względu na możliwość jej badania obiektywnymi metodami oraz fakt zaobserwowania wyraźnej zmiany jej częstości w poprzednim badaniu. Do badania metylacji planujemy dwuetapowe podejście: najpierw badania całego genomu w ograniczonej grupie osób w celu identyfikacji miejsc metylowanych związanych z atopią, a następnie badanie wybranych na tej podstawie miejsc metylacji w szerszej populacji. Następnie planujemy przeanalizować wyniki tych badań z danymi dotyczącymi ekspozycji na czynniki związane ze środowiskiem wiejskim (i jej utratą) u osób, które brały udział w pierwszym badaniu w 2003 oraz w drugim i/lub trzecim badaniu. Pozwoli to, na zbadanie powiazań pomiędzy atopią, środowiskiem wiejskim oraz metylacją DNA w populacji dzieci i dorosłych. Zgodnie z naszą wiedzą będzie to pierwsze badanie tego typu na świecie. Wierzymy, że planowany projekt pomoże w rozwikłaniu roli zmian epigenetycznych w rozwoju atopii i alergii oraz ich powiązań ze zmianami środowiskowymi, takim jak protekcyjne środowisko wiejskie oraz przyczyni się do poznania znaczenia metylacji DNA jako markera rozwoju chorób alergicznych i atopii.

Dofinansowanie: 1 391 010,00 zł
Całkowita wartość: 2 507 810,00 zł

Niniejszy projekt badawczy ma na celu sprawdzenie czy u chorych z objawami sugerującymi niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową można w diagnostyce zastąpić bezpośrednie inwazyjne pomiary ciśnień wewnątrz serca parametrami uzyskanymi w czasie nieinwazyjnego badania echokardiograficznego, a wysiłek dynamiczny na cykloergometrze wysiłkiem izometrycznym przy użyciu testu handgrip (ściskanie w ręce dynamometru) i/lub biernego uniesienia nóg - manewru zwiększającego dopływ krwi do lewej komory, który
może ujawnić obniżone możliwości napełniania lewej komory.

Dofinansowanie: 699 023,00 zł
Całkowita wartość: 699 023,00 zł

Wiele badań prowadzonych na komórkach, poza organizmem (in vitro) pokazuje, że plastik może być toksyczny, powodować stany zapalne, zmieniać ekspresję genów czy zmniejszać żywotność komórek. Badania in vitro pokazują również, że efekt zależy od rodzaju, wielkości, ładunku, stężenia i czasu ekspozycji na plastik. Jednak wpływ nano- i mikrodrobin plastiku na zdrowie ludzi nie jest do końca poznany. Dlatego bardzo ważne jest sprawdzenie, czy nanoplastik może przedostać się do organizmu człowieka i czy może przyczynić się do pogłębienia stanów chorobowych. Celem projektu jest zbadanie, czy w warunkach naturalnych (in vivo) nanoplastik pokonuje barierę skóry i śródbłonka w drogach oddechowych oraz układzie pokarmowym. Kolejnym celem jest zbadanie czy choroby skóry, układu oddechowego i przewodu pokarmowego mogą przyczynić się do większej penetracji plastiku iw konsekwencji większego jego stężenia w tkankach.

Dofinansowanie: 1 748 374,00 zł
Całkowita wartość: 1 748 374,00 zł

Celem projektu jest otrzymanie nowych, silnych i metabolicznie stabilnych kompleksów cynku(II) z agonistami receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1 RA) i zrozumienie, w jaki sposób modyfikacja retro-inverso GLP-1 RA wpływa na ich zdolność wiązania jonów cynku(II), strukturę, stabilność, właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne.
Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) jest hormonem peptydowym zdolnym do obniżania poziomu glukozy w surowicy poprzez interakcję ze swoim receptorem, który stymuluje komórki β wysp trzustkowych do wydzielania insuliny, hamuje uwalnianie glukagonu, zwiększa uczucie sytości i opóźnia opróżnianie żołądka. Przedłużone działanie GLP-1 ma istotne znaczenie w leczeniu cukrzycy i jest podstawą działania niedawno wprowadzonego na rynek liraglutydu i semaglutydu (Victoza i Ozempic, skuteczne zarówno w leczeniu cukrzycy, jak i utracie wagi), a GLP-1 RA są uważane za potencjalną „skarbnicę” nowych leków przeciwcukrzycowych.Dlaczego chcemy ulepszyć i wzmocnić sposób działania GLP-1 RAs? Cukrzyca jest ciężkim, przewlekłym
zaburzeniem metabolicznym charakteryzującym się hiperglikemią i zaburzonym metabolizmem węglowodanów, białek i lipidów, które związane jest z brakiem lub niewystarczającym wydzielaniem insuliny z dodatkowo występującą insulinoopornością. Należy do dziesięciu głównych przyczyn śmierci dorosłych i szacuje się, że w 2017 roku była odpowiedzialna za cztery miliony zgonów na całym świecie. Cukrzyca typu 2 stanowi ponad 90% przypadków. W 2019 roku oszacowano, że na całym świecie z cukrzycą żyje ponad 450 mln ludzi, co stanowi ponad 9% dorosłej populacji, a przewiduje się, że do 2045 roku populacja cukrzyków wzrośnie do 700 mln pacjentów (prawie 11% dorosłych). Wzrost rozpowszechniania cukrzycy skutkuje dramatycznym wzrostem kosztów społeczno-ekonomicznych, dlatego pilnie potrzebne jest opracowanie strategii, pozwalających na opanowanie choroby oraz spowolnienie jej rozwoju i progresji.

Dofinansowanie: 1 512 312,00 zł
Całkowita wartość: 1 512 312,00 zł